155171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-2-aminoalkán-származékok előállítására
3 gén^2-oxo-alkánokkal való reagáltatásával készülhetnek) ammóniával, hidroxilaminnal vagy hidrazinnal lőhet előállítani, amikor is ezt a reakciót redukáló körülmények között rögtön tovább lehet vezetni az I általános képletű vegyületekig. c) Egy V általános képletű vegyületről lehasítunk egy egyértékű, két egyértékű vagy egy kétértékű, könnyen eltávolítható védőcsoportot — ebben a képletben Rx és R 3 a már megadott jelentésűek, A pedig egy szekunder, egyértékű védőicsoporttal szubsztituált, vagy egy tercier, két egyértékű védőcsoporttal, egy kétértékű védőcsoporttal vagy egy egyértékű védőcsoporttal és egy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált aminő-csoportot jelent. Védőcsoportként pl. benzil-, ftalil-, toluolszulfonil- vagy formil-csoport jöhet számításba; a lehasítás a védőcsoport jellege szerint mind hidrolízissel, mind redukcióval végrehajtható; pl. a ftalil-csoportok esetében hidrazinhidráttal. Az olyan V általános képletű vegyületek esetében, amelyek képletében R3 nitril-csoportot képvisel, a lehasítást különösen enyhe reakciókörülmények között kell elvégezni, ill. csak nagyon könnyen eltávolítható csoportokat lehet lehasítani. Az V általános képletű vegyületeket egy II képletű fenolátnak az aminő-csoporton megfelelő védőcsoportokkal szubsztituált l-ihalogén-2-aminoalkánnal való reagáltatásával lehet előállítani. Az olyan vegyületek esetében, amelyek képletében R2 1—4 szénatomos alkil-csoportot j elén t, az olyan I képletű vegyületek alkilozása is számításba jön, amelyek képletben Rx hidrogént jelent. Az alkilozást szokásos módon, pl. alkilhalogenidokkal vagy diazoalkánokkal lehet végezni. Az olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 nitril-csoportot jelent, ezenkívül a következő eljárás jön számításba: Egy VI általános képletű vegyület átalakítása — ebben a képletben Rx és R 2 a fent megadott jelentésűek, R4 pedig szokásos módszerekkel a nitril-csoporttá átalakítható szubsztituenst, pl. karbonamido-csoportot vagy egy halogénatomot jelent —. A karbonamido-csoport vízlehasítással nitril-csoporttá alakulhat át, egy halogénatomot pedig a megfelelő VI képletű kiindulási vegyületnek réz(I}cianiddal szerves, poláros oldószerben, pl. piridinben, dimetilf or mamidban vagy N-metilpirrolidonban történő kezelésével a kivánt I képletű vegyületté lehet átalakítani. Az I általános képletű vegyületeknek aszimmetrikus szénatomja van az amino-csoporton, és ezért mind racemátokként, mind optikailag aktív alakban előfordulnak. A racemátokat szokásos módon, pl. D-3-brómkámfor-S-szulfonsavval vagy dibenzoil-D-borkősawal, optikailag ellenlábasaikra lehet szétválasztani. További lehetőség az, hogy optikailag aktív anyagból indulunk ki. A találmány szerinti I általános képletű 1--fenoxi^2-aminoalkánokat szokásos módon át lehet alakítani fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikká. Alkalmas savak pl. a sósav, hid-4 rogénbromid, kénsav, maleinsav, ecetsav, oxálsav, tejsav, borkősav, borostyánkősav és metánszulfonsav. Az I általános képletű vegyületeknek, illetve 5 fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóinak értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak. Elsősorban erősen csökkentik az étvágyat. A 1 014 348 sz. brit szabadalom hasonló szerkezetű vegyületeivel ellentétben ez a hatás a központi 10 idegrendszer izgatásának csaknem teljes hiányával jár együtt, aminek az étvágy csökkentésére való alkalmazásuk esetén különösen nagy jelentősége van. Különösen jelentős vegyületcsoportnak bizonyultak az olyan I képletű termé-15 kek, amelyek képletében R3 nitril-csoportot jelent, főleg az l-i(4'-nitrilo)-fenoxi-2-aminopropán, az l^(4'-nitrilo)-íenoxi-!2-etilammopropán, az l-i(4'-nitrilo)-fenO'XÍ-!2--propilaminopropán és az l-(4'-nitrilo)-fenoxi-2,-izopropilaminopropán, 20 ill. ezeknek a vegyületeknek fiziológiailag elviselhető savaddiciós sói. A találmány szerint előállított vegyületek, ill. fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik javasoltegyszeri adagja orális alkalmazásra 10—250, 25 előnyösen 2(0—100 mg. A vegyületek egyéb gyógyászatilag hatásos vegyületekkel, pl. benzodiazepin-, fenotiazin- vagy karbamát-típusú nappali nyugtatókkal, hashajtókkal és csillapítószerekkel kombinálhatók. Több I képletű E0 vegyületet is aggály nélkül lehet egymással kombinálni. A találmány szerinti anyagok pl. tabletták, drazsék, porok, végbélkúpok, oldatok vagy depóanyagok alakjában alkalmazhatók, amikoris :5 az orális alkalmazáshoz megfelelő segédanyagokat kell kiválasztani. Megfelelő gyógyszerkészítmények előállítására a szokásos gyógyszerészeti segéd-, bevonó-, szétesést elősegítő-, kötő-, csúsztató-, kenő-, sűrítő- és/vagy higítóanyagok, 40 Ízesítőszerek, szuszpendálást elősegítő szerek vagy depóhatást kiváltó szerek alkalmasak. Hordozó- és hígítószerekként pl. kalciumkarbonát vagy -foszfát, valamint tejcukor használható. Alkalmas szétesést elősegítő szerek, pl. azalgin-4b sav és a kukoricakeményitő, kötőanyagok a polivinilpirrolidon, keményítő vagy zselatin, kenőanyagok a magnéziumsztearát vagy talkum, bevonóanyagok pl. a cellulózészterek, mint pl. a cellulózaceíátftalát, vagy polivinil-vegyületek, 50 mint pl. a polivinilacetát, megfelelő szer a depókészítmények előállítására pl. a karboxipolimetilén, karboximetilcellulóz vagy polivinilkloridok, édesítőszerek és Ízesítőszerek pl. a cukor, szorbit. szacharin, ciklamát, vanília- vagy narancskivonat. A következő példákon szemléltetjük a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását, anélkül, hogy a találmányt ezekre korlátoznánk. 60 1. példa: l-(3',4'-HMetiléndioxiifenoxi)-2-aminopropán. HCl 10,5 g (0,05 mól) lH(3',4'-metiléndioxifenoxi)-acetonoximot feloldunk 100 ml metanolban, és 40 C°-on 5 att nyomás alatt Raney-nikkel je-P5 lenlétében hidrogénezzük. Az elméleti hidrogén-2
