155170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-cikloalkenil-piperidin-származékok előállítására
3 155170 4 l-'(2-cikloheptenil)^4-i(3-1 metoxifenil)-4-aicetil-piperidin-hidroklorid, ln(2^ciklooktenil)j 4^(3-ihidroxiifenil)-4-i metoxikarbonil^piperidin-hidrdklorid, l-i(3-klor^2Hciklopentenil)-4-<3-hidrioxifenil)-4-propiöniljpiperidinJhidroklorid, l^(3-klór-í2-ciklopentenil)-4-(3-h:idroxifenil)-4-metoxikarbonil-piperidin-hidroklorid, l-i(3-klór-2-ciklohexenil)-4-i(3-hidroxifenil)--4-acetil-piperidin-hidroklorid, l^(3^klór-2-ciklohexenil)-4-(3-hidroxifenil)-4-propionil-piperidin-hidrQklorid, l-{.3-klór^2-ci;klohexenil)-4-(3-hidroxi;feml)^4-metoxi4sarbonil-piperidin-hidroklorid, l^(3-klór-2-ciklo!heptenil)-4-(3^hidroxifenil)--4-metoxikarbonil-piperidin-hidroklorid, l-!(3^klór-2-ciklooktenil)-4-(3-hidroxLfenil)-4--propionil-piperidin-hidroklorid, l-(3-Wór-2-cikloaktenil)-4-(44iidroxifenil)-4--propionil-piperidm-hidroklorid. A kiindulási anyagként használt szekunder piridin-származékokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő, ilyenek leírva találhatók például: Chemische Berichte 74, 1433 (1941), 679 281 számú német, 236 312 számú svájci és 3 0104 977 számú amerikai szabadalmi leírásban. A találmány szerinti végtermékek előállítására például a következő kiindulási vegyületek használhatók fel: I 4-j(3-hidroxifenil)-4-acetil-.piperidin 205 C° II 4H(3-hidroxifeml)-4-prop.ionil-piperidin 2.23 C° III 4-(3-hidroxifenil)-4-butiril-piperidin-hidroklorid 216 C° IV 4H(3-hidroxifenil)-4-metoxikarbonil-piperidin-hidroklorid 244 C° V 4-(3-h:idroxifenil)-4-etoxikarbonil-piperidin-hidroklorid 192 C° VI 4^(3-hidroxifenil)-4-propoxikarbanil-piperidin-hidroklorid 158 C° VII 4-i(3^metoxi:feml)-4-propionil-^piperidin-hidroklorid 202 C° VIII 4-(3-metoxifenil)-4-etoxifcarbonil-piperidin-hidroklorid 163 C° IX 4-(4-hidroxifeml)-4-propionil-piperidin 166 C° X 4-(4-hidroxifenil)-4-etoxikaíbonil-piperidin-hidraklorid 199 C° XI a-3-metil-4-(3-hidroxifenil)^4--propionil~piperidin 209 C° XII a-3-1metil-4-,(3-hidroxifeml)-4--metoxi-karbondl-piperidin-hidroklorid 218 C° XIII /J-3-metil-4-(3-hidroxifenil)-4--metoxikarbonil-piperidin-hidroklorid 212 C° XIV a-3-metil-4-(3-;hidroxifenil)-4--etoxikarboiiil-piperidin 175—178 C° XV /?-3-meíil-4-i(3-hidroxifeml)-4--etoxikarbonil-pipei-idin 146—149 C° Az új piperidin-származékok erős morfinantagonista hatásukkal tűnnek ki; ezenkívül egyes vegyületeknek kifejezett fájdalomcsillapító hatása van. Az új vegyületek az embergyógyászatban szenvedéllyé nem váló fájdalomcsillapítóként, illetve szenvedéllyé váló fáj-5 dalomcsillapítószerek, például morfin, petidin vagy ketobemidon adalékaiként alkalmazhatók. A hatóanyagok feldolgozhatók a gyógyászati célra szokásos készítményekké. Előállíthatók belőlük például pilulák, drazsék, tabletták, végbél-10 kúpok, emulziók, és injekciós oldatok. Az alábbi példák közelebbről szemléltetik az eljárás végrehajtását, anélkül, hogy a találmány térj edelmét korlátoznák. 15 1. példa: l-i(3-Klór-j2-ciklohexenil)-4-l (3-hidroxi:fenil)-4-metoxikarbonil-piperidinJ hidroklorid 20 2,72 g (0,01 mól) 4-i(3-hidroxifenil)-4Hmetoxikarbonil-piperidin-hidrokloridot, 2,1 g (0,025 mól) nátriumhidrogénkarbonátot és 2,1 g (0,011 mól) l-klór-3-brám-ciklohexént 10 ml dimetilformamidban és 25 ml tetrahidrofuránban 6 óra 25 hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kloroformmal, és vízzel kirázzuk. A vizes réteget elválasztjuk, ismét kloroformmal kirázzuk, az egyesített kloroformos oldato-30 kat vízzel mossuk, és nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a nyersbázis marad vissza, ez ilyen alakban kikristályosítható vagy sóvá alakítható át. Előnyös azonban azt előzetesen alumíniumoxidon való 35 átszűréssel (semleges alumíniumoxid II aktivitással) megtisztítani. E célból a nyers bázist 20 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot kloroformmal utána mosva 75 g alumíniumoxidot tartalmazó kromatografáló oszlopon szűrjük. A 40 szűredék a tiszta bázist tartalmazza, ezt átkristályosítjuk vagy sóvá alakítjuk át. A hidroklorid előállítására például a következőképpen járunk el: A kloroformos szűredék bepárlási maradékát 45 20 ml etanolban oldjuk, az oldatot 4 ml 2,5 n etanolos hidrogénkloriddal megsavanyítjuk, és étert adunk hozzá zavarosodásig. A kikristályosodó hidroldoridot lehűlés után leszívatjuk, és éterrel mossuk. A hozam 2,1 g, az elméletinek 50 54%-a. Olvadáspontja 231 C°. Etanol és éter elegyéből átkristályosítva analitikailag tiszta anyagot kapunk 283 C° olvadásponttal. A szokásos módon előállított metánszulfonát olvadáspontja 201—.202 C°. 55 2. példa: l-ÍS-Klór^-eiklohepteni^^-^^hidroxifeniil)-4~propionil-piperidin~hldroklorid 60 2,33 g (0,01 mól) 4-(3-hidroxife:nil)-4-propionil-piperidint, 1,56 g (0,015 mól) nátriumkarbonátot és 2,3 g (0,011 mól) l-klór-3-bróm-cikloheptént 35 ml etanolban 6 óra hosszat visszafolyató hűtő 65 alatt forralunk. A további feldolgozást az 1. pél-2
