155104. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású fentiazin-származékok előállítására

155104 3. Az 566 958 számú belga szabadalom ennek a módszernek olyan változatát írja le, melyben oldószerként toluolt vagy xilolt használnak és azok forráspontján dolgoznak. A reakció főtömegében hisz- és poliikondenzált terméket 5 eredményez és csak néhány százalékban szolgáltatja a kívánt vegyületet, melynek elkülönítése nagy nehézséget okoz a fent említett melléktermékektől. 4. Az előző eljárásoknál jobb termeléssel 10 járó, de költségesebb és több reakciólépést igénylő módszert ír le a 797172, a 716 206, a 762 7Í11 számú angol szabadalom és az US 2 931 810 számú szabadalom. Ezek szerint először alkilén-klórhidrin és dihidropirán reakció- 15 jávai tetrahidropiraniloxi-alkil-kloridokat állítanak elő, majd ezeket nátriumamid kondenzálószer jelenlétében fentiazinnal reagáltatják. A kapott 10K(a)-tetrahidro-piramloxialkil)^fentiazint savas közegben hidrolizálva lO-^-lhidroxi- 20 alkil)-fentiazin származékok keletkeznek, melyekből tionilkloriddal vagy foszfortrihalogeniddel készítenek 10-i(a)-halogénalkil)-ifentiazin származékokat. 5. Ugyancsak védőcsoport alkalmazását írja le 25 az USP 2 645 640 sz. szabadalom, amely az omega fenoxi-alkillhalogenidek és fentiazin származékok reakcióját követően kapott terméket alumíniumkloriddal kezelve állítja elő a kívánt I'0-i(co-lhalogénalkil)-fentiazin származékokat. c0 E módszer alkalmazása korlátozott, termelése alacsony. 6. Igen speciális, csak a 10^(/?-klóretil)-fentiazin előállítására alkalmazható módszer: fentiazin és klóretiloxalát reakciója. Nagyon egy- 35 szerű, de mindössze l!

6%-os termelést eredményező eljárás, így még az említett vegyület esetében is érdektelen. (Bull. Soe. chim. France 1960, p. 112). 40 Az előzőekben leírt utakon előállított IV általános képletű 10-(<<>-halogénalkil)-fentiazin származékokat (e képletben A, R, X jelentése a fenti) minden esetben önmagában ismert módon alakítják tovább az I általános képletű 45 vegyületekké. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az I általános képletű gyógyhatású fentiazin származékokat, amely képletben R, A és Z jelentése változatlan, igen egyszerűen és célszerűen állíthatjuk elő oly módon, hogy 50 valamely II általános képletű fentiazinból, ahol R jelentése a fenti és III általános képletű diihalogén alkánból (e képletben A, X, Y jelentése a fenti) IV általános képletű 10-i(<»-halogénalkil)-fentiazin származékokat készítünk R, A 55 és X szimbólumok jelentése változatlan amelyeket célszeiűen kipreparálás nélkül, önmagában ismert módon V képletű első vagy másodrendű aminokkal reagáltatunk. E reakciót alacsony hőmérsékleten, előnyösen 30—60 C° kö- 60 zött, dimetilformamidban, 1—6 óra alatt hajtjuk végre. Kondenzálószerként alkálihidroxidot, célszerűen nátriumlhidroxidot alkalmazunk és II képletű fentiazin mólnyi mennyiségére számítva általában 1—1,7 mól III képletű dihalogén 65 alkánt használunk. Az eljárás alapján kapott I általános képletű gyógyhatású fentiazin származékokból egyes esetekben szerves vagy szervetlen savakkal sókat készítünk vagy más biológiailag hatásos vagy/és hatásíokozására alkalmas szerrel együtt a gyógyszerkészítésben szokásos vivő- és segédanyagok felhasználásával gyógyszerré alakítjuk át. Módszerünk előnyeit az alábbiakban foglaljuk össze: 1. Módszerünk az első reakciólépésben alkalmazott új megoldások következtében az I képletű vegyületek előállítására általában 15— 25%-al, egyes esetekben — ahol Z jelentése piperazin vagy szubszt. piperazin — 50—100%al magasabb össztermelést biztosít, mint az egyéb eljárások. II. A rövid reakcióidő és az alacsony hőmérséklet biztosítja, hogy a keletkezett 10-(«-halogén-alkil)-ifentiazinok magas tisztasági fokúak és így további tisztítás nélkül is kifogástalan rninőségű végterméket eredményeznek, ezáltal szükségtelenné válik annak desztillálása, melyet csak extrém körülmények között (kb. 200—280 C° és 0,05 torr) hajthatunk végre. Lásd a, b/1, b/2, stb. pontokat. III. A reakciót tömény (közel 50%-os) oldatban vagy szuszpenzióban végezzük, ezáltal igen előnyös lesz a reaktor fajlagos térfogat kihasználása, szemben az a) és b) pontokban leírt eljárásokkal, melyek legfeljebb 10—20%-os töménységű oldatban dolgoznak. (Lásd a, b/1, b/2, b/3 pontokat.) IV. A reakció kivitelezése egyszerű, nem kíván különleges készüléket, szemben a 'b/1; b/2 pontokban leírtakkal. V. Nem alkalmaz tűz- és robbanásveszélyes oldószert és kondenzálószert, mint az a, b/1; b/2; b/3; b/4; pontokban ismertetett módszereknél. A találmány szerinti eljárás bemutatására az alábbi példákat ismertetjük, anélkül azonban, hogy találmányunkat a közölt példákra korlátoznánk. •1. Lombikba sorrendben 94,0 g (0,4 mól) 3--klőrfentiaziní, 100 ml dimetilformamidot és 32, g (0,8 mól) finom porrá őrölt nátriumlhidroxidot mérünk be, majd az így kapott szuszpenzióba erélyes keverés közben becsurgatunk 100 g (0,i63!6 mól) l-bróm-3-kIórpropánt. Az elegy hőmérsékletét 35—40 C°-on tartjuk két órán keresztül, majd vízre öntjük. Az elváló olajos terméket benzinnel extraháljuk, szárítás után az oldószert ledesztillálva a maradékot frakcionáljuk. A kapott S-klor^lO-^y-klorpropil)-ientiazin lassan kristályosodó viszkózus olaj, op.: 46—47 C°, súlya: 107,2 (85,7%). 2. 229 g (1 mól) 3-metoxifentiazint feloldunk 250 ml dimetilifoirmamidban, majd 42 g (1,05 mól) nátriumhidroxid-port szórunk be. Erélyes keverés közben beadagolunk 187 g (1,1 mól) l-forom-3-ldor-2-metil^propant. Az elegyet 6 órán át 40—45 C°-on keverjük, majd vízre öntjük. A kicsapódó olajos terméket diklóretán-2