155078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazol-származékok előállítására
11 155078 12 12. példa: 0,-52 g 2-(p-fmorfenil)-4(5)-nitr-oimidazol és 0,375 g bórtrifluorid-éterát 5 ml jégecettel készített elegyét szobahőfokon néhány percig keverjük, majd 1,4 nil 1,3-trimetilénoxid 0,6 ml hexánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az oxid hozzáadását oly ütemben végezzük, hogy az kb. 3-0 perc alatt fejeződjék be; eközben a reakcióelegy hőmérsékletét 2i6—29 C°-on tartjuk. Az elegyet azután csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be és a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 6—-6 ml 4-n ammóniumhidroxidoldattal négyszer extraháljuk. Ezután ugyancsak négyszer 6—6 mi 2,5 n sósavoldattal extraháljuk a kloroformos oldatot. Ezeket a savas kivonatokat egyesítjük és csökkentett nyomás alatt 5 pH-értékre állítjuk be tömény nátriumhidroxidoldattal. Szobahőíokon állni hagyjuk az elegyet, miközben lassan szilárd termék válik ki. A kapott szuszpenziót lehűtjük és a szilárd terméket leszűrjük. Ilymódon l-<3~hidroxipropii)~2-(p-f]uorfe;iii)-5-nitroimidazoit kapunk, amely 97—102 C°-on olvad. Etanol és víz 1 :2 arányú elegyéből történő átkristályosítás hatására a termék olvadáspontja kib. 110—113 C°-ra emelkedik. Hozam: 0,57 g. 13. példa: l-[: 2-,(béta J hidroxietoxi)~etil]-2-(p-;fluorfenii)-5--nitroimidazolt az alábbi módon állíthatunk elő: 215 mg l-(2-hidroxietil)-2H(pHfluoríenil)-5--nitroimidazolt — amelyet a 2. példában leírt eljárással állítottunk elő, de amelyet nem tisztítottunk át kristályosítással — feloldunk 25 ml klór of ormiban és az oldatot egy 2.3X90 mm méretű, etiléterben sauszpendált 25 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük. Az oszlopot benzollal, , majd éterrel eluáljuk. Az éteres eluálás során két termék-sáv jelenik meg. Az első, gyorsabban mozgó sáv lényegileg tiszta l-{2--hidroxietil)-J2-(p-fluorfenil)-i5-nitroimiidazolt tartalmaz. A második, keskenyebb sávot acetonnal eluáljuk. Az acetonok eluátumot szárazra párolva olajszerű maradékot kapunk, amely azután kikristályosodik. Ezt a terméket a lehető legkisebb térfogatú etilacetátból átkristályosítjuk, kis mennyiségű derítőszén alkalmazásával. A derítőszén kiszűrése után az etilacetátos oldatot éjjelen át hűtjük, majd a levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük. A leszűrt terméket etilacetáttal, majd hexánnal mossuk, azután megszárítjuk. Az így kapott 0,04 g l-i[2-í(lbéta-íhiidroxietoxi)-etil]-2-(p-fluorfenil)-5--nitroimidazol 107—108,:5 C°-on olvad. Ezt a terméket további tisztítás céljából etanolból kristályosíthatjuk át. A termék parazitaellenes hatást mutat, enterohepatitis és trichomoniasis ellen. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 1-hidroxialkilezett 2-aril--5~nitro-imidazolok — 5 Rx hidrogénatomot vagy fluoratomot, R2 rövidszénláncú hidroxialkil- vagy hidroxialkoxialkil-csoportot képvisel — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 2-aril-4(5)-nitro-imidazolt 10 (ahol Rí a fenti jelentésű) bórtrifluoriddal, majd rövidszénláncú 1,2- vagy 1,3-epoxialkánnal reagáltatunk. (Elsőbbség: 1966. március 17.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy lényegileg ekvi-15 molekuláris mennyiségű 2-aril-4(5)-nitroimidazolt és bórtrif kloridot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1966. március 17.) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a bórtrifluoridból 20 és a 2-aril-4(5)-nitroimidazoliból képezett ekvimolekuláris komplexet előbb elkülönítjük, azután reagáltatjuk az epoxiddal. (Elsőbbség: 1986. március 17.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli 25 módja, azzal jellemezve, hogy epoxidként az alábbiak valamelyikét alkalmazzuk: 1,'2-epoxietán, 1,2-epoxipropán, 1,2-epoxibután, 1,3-epoxipropán, 1,3-epoxibután vagy 1,2-epoxipentán. (Elsőbbség: 1966. március 17.) 30 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely aprotókus oldószerben folytatjuk le. (Elsőbbség: 1966. március 17.) '6. Az 5. igénypont szerinti eljárás kiviteli 35 módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként dietilétert, tetrahidrotfuránt, dioxánt, dietilénglikol-dimetilétert, etilénglikol-dimetilétert, etilacetátot, nitrometánt, benzolt, etiléndikloridot vagy tetrametilénszulfont alkalmazunk. (Elsőbb-40 ség: 1966. március 17.) 7. Eljárás az (I) általános képletű l-(2->hidroxi-rövidszénláncú alkil)-j2-aril-i5-nitroimidazolok előállítására, azzal jellemezve, hogy a bórtrifluorid valamely .(II) általános képletű 2-aril-45 -4(5)-nitroimidazollal képezett ekvimolekuláris komplexét valamely rövidszénláncú alkilén-1,2--epoxiddal reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1965. április 16.) 8. A 7. igénypont szerinti eljárás kiviteli 50 módja l-(2-hidroxietil)-2^fenil-i5-nitroimidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a bórtrifluorid 2-:feml-4(5)-nitroimidazollal képezett ekvimolekuláris komplexét etilénoxiddal reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1'965. április 16.) 55 9. A 7. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, l-í(2-hiidroxietil)-2-(pHfl, uor;fenil)-5-nitroimidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a bórtrif luorid 2-(p-ifluorfenil)-4;(5)-n:itroimida-60 zollal képezett ekvimolekuláris komplexét etilénoxiddal reagál tatjuk. (Elsőbbség: 1965. április 16.) 10. A 9. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót vala-65 mely rövidszénláncú alifás karbonsavban foly-6
