155031. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-származékok előállítására
155031 10 dekkel, mint acetsavanhidriddel vagy propionsavanlhidriddel kezelünk. Az acilvegyületek különösen a halogénezett acilvegyületek előállíthatók az ilyen 2^ammo-benzx>tiazin-származékok a megfelelő karbonsavakkal, vízlehasítószer, pl. diciklohexilkarbodiimid jelenlétében történő reagál tatása útján is. Alkalmazhatók kiihdulóanyagként bázisosan helyettesített acilvegyületek, mint 2-dialkilamino-naoetilamino-, 2«dialkilamino-propionilamino-4-^fenil-4H-3,Hbenzotiazin-származékok is; e vegyületekben a dialkilamihocsoport rövidszénláncú alkilgyököket, különösen metil- vagy etilgyököket tartalmazhat; alkalmazhatók továbbá a megfelelő piperidino-, pirrolidino-, N-metilpiperazino-, morfolino- vagy N-íbenzilpiperaz:íno-acilami:no-4-fenil-4H-3,! l-ibenzotiazin-származékok is. Az aeilszármazékoknak a találmány szerinti eljárásban szükséges redukciója a szokásos módon, komplex fémhidridekkel, különösen litiumaluminiumhidriddel, közömbös oldószerek, előnyösen éterek, imint dioxán, dietiléter vagy tetrabidröfurán vagy adott esetben ezek aromás szénhidrogénekkel képezett elegyei jelenlétében, 0 C° és az alkalmazott oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten folytatható le. Ha halogénacil-vegyületeket alkalmazunk, akkor ezeket vagy előbb a megfelelő aminokkal, mint dimetilaminnal, dietilaminnal, dipropilaminnal vagy a megfelelő heterociklusos aminokkal, mint piperidinnel, pirroliÜinnel, morfolinnal, Nnmetilpiperazinnal vagy N-benzilpiíperazinnal reagáltatjuk, vagy pedig előbb a leírt módon történő redukciót folytatjuk le és azután reagáltatjuk a kapott halogénalkilvegyületet a szokásos módon az említett aminokkal. Ennek során előnyös az amint feleslegben alkalmazni, a felszabaduló halogéníhidrogén lekötése céljából. Az (lg) általános képletű /benzotiazinok előállítására az f) eljárásmód is alkalmas. Kiihdulóanyagként oly (lg) általános képletű vegyületek alkalmasak, amelyekben a kénatom helyén oxigénatom áll. Így pl. a következő vegyületek jöhetnek tekintetbe: 2^amino^4-ifenil-4:H-3,l-benzoxazin, 2-^amino-4^fenil-6-klór-4iH-3,l-benzoxazin, 2-metilamiho-4-fenil-4HU3,l-benzoxazin, 2-«tilamino-4-tfenil-6-kló:r-4H-3,1 -benzoxazin, 2-ben zilamino-4-fenil-6-klór-4H-3,l--ibenzoxazin, 2-etilammo-4-fenil~5-klór-4H-3,l -benzoxazin, 2-metilamino-4-fenil^6-bró:m-4H^3,l-benzoxazin, 2-etilamino-4-'(p-metoxifenil)-6-klór-4H-3,l--benzoxazin, 2-etiTamino-4-<p-klórfenil)-fi-klór-4H-3,l-benzoxazin, 2-etilamino-4^(o-d:luorf enil) -6-klór-4H-3,1 -benzoxazin, 2-e: tilamino-4-fenil-7-klór-4H-3yl4>enzoxazin, 2-benzilamino-4^f enil-6Hmetoxi-4H-3,1 -benzoxazin, 2-amino-4-nmetil-4H-:3,l^benzoxazih, 2-etüaminoj 4-metil-4H j 3,l-benzoxazin, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2-metilamino-4-etil-4H-.3,l-ibenzoxazin, 2-etilamÍno-4-metil-;6-'klór-4H-!3,l-benzoxazin, 2-ciklohexilamino-4-metil-6-metoxi-4H-3,1 --benzoxazin. E vegyületek kénhidrogénnel vagy szervetlen szulfidokkal, mint alkáliszuMMokkal vagy foszforszulfidokkal, előnyösen foszfor (V) -szulfiddal vagy ezek elegyeivel való reagál tatása 50—200 C, előnyösen 80-^160 C° hőmérsékleten, adott esetben valamely szerves oldószer, mint piridin, aromás szénhidrogén, pl. benzol, toluol vagy xilol, alifás vagy aromás klórozott szénhidrogén, pl. széntetraklórid, tetraklóretán vagy klórbenzol jelenlétében folytatható le. A reakciót az alkalmazott oldószer forrpontjától és a szükséges reakcióhőmérséklettől függően, különösen kénhidrogénnel való reagáltatásnál, adott esetiben nyomás alatt kell lefolytatni. A találmány szerinti eljárás termékei, mint bázisos vegyületek, szervetlen vagy szerves savak segítségével a megfelelő sokká alakíthatók át. Szervetlen savakként pl. halogénhidrogénsavak, mint sósav vagy brómihidrogénsav, továbbá kénsav, foszforsav vagy amidoszulfonsav alkalmazhatók. Szerves savként pl. ecetsav, propionsav, tejsav, glikolsav, glukonsav, fumársav, maleinsav, oxálsav, borostyánkősav, borkősav, benzoesav, szalicilsav, citromsav, aeetursav, oxietánszulifonsav, etiléndiámintetraecetsav, embonsav, naftalindiszulfonsav vagy toulolszulfonsav alkalmazható. A találmány szerinti eljárás termékei részben rendkívül csekély toxikusság mellett értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, így különösen központi depresszív, valamint élénkítő, trankvillizáló, a noradrenalin-hatást erősítő és a narkózist meghosszabító, továbbá pl. fájdalomcsillapító és spazmolitikus hatásokai rendelkeznek. Ezek a termékek, mint a 2-etilamiho-4Hfenil-6-klór-4H-3,l-benzotiazin (LD50 egéren per os nagyobb, mint 6 g/kg), határozottan előnyösebbek központi depresszív hatásuk szempontjából, mint a hasonló szerkezetű ismert vegyületek, pl. a 2~etiÍamino-4iH-3,;l-benzoti'azin (LD05 = = 800 m/kg). E vegyületek emellett figyelemreméltó késleltetett központi depresszív hatást is mutatnak. Az új vegyületek központi depresszív hatását az egerek spontán és provokált motilitásának regisztrálása útján, valamint a szomnolencia-próba (v.o. Nieschulz O. és mtsai, Arznemittelforschung 6, 651, 1956) segítségével vizsgáltuk, míg a narkózis befolyásolásának vizsgálata a szokásos módszerekkel történt. A 2--oxo-3-izobutil-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7--Jhexalhidro-l lbH-Jbenzö[a] -kinolizin(tetrafoenazin) segítségével kiváltott katalepsziának az áttörését vagy a megszüntetését egereken vizsgáltuk a Sulser és mtsai (Fed. Proe. 19, 268, I960 és Ann. N.Y. Acad. Sei'. 96, 279, 1962) által leírt kísérleti berendezés egy módosított 5
