155003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(m-hidroxi-fenil)-2-(1-metil-3-fenil-propil-[1]-amino)-etanol-(1) előállítására
3 -fenil)-2:-(l-metil-3-ifenilpropilamino)-etanol és fiziológiai szempontból megfelelő sói, különösen a p-amino-lbenzoát előállítására, azzal jellemezve, hogy önmagában ismert módszerrel Rt—Oi(OH)—CH 2 —NH 2 általános kiépletű ve- 5 gyületeket (mely képletben Rj jelentése fenil-gyűrű, mely m-helyzetben hidroxi-esoportot, vagy hidroxi-csoporttá alakítható csoportot, pl. alkoxi-, aralkoxi-, aciloxi- vagy nitro-csoporbot tartalmaz) l-fenil-butanon^(3)-al, ill. -bute- 10 non-í(3)-al vagy l-jfenil-3-ihalogénbutánnal kondenzálunk, majd fenil-tbutanon^(3) vagy fenil^butenon^(3) alkalmazása esetén a terméket hidrogénezzük és adott esetben ismert módszerekkel történő további átalakítással a sza- 15 bad fenolos íhidroxi-csoportot kialakítjuk; vagy l-fenilbutilamin-(3)-t vagy annak N-benzil-származékát Rí—CH(QH)—CH2 —Hal; R ( —CO—CH2—Hal; 20 O /\ vagy R,— CH—CH2 képletű vegyületekkel kondenzáljuk (mely kép- 25 létben R| jelentése a fent megadott), majd a terméket adott esetben hidrogénezzük és adott esetben a szabad fenolos hidroxi-csoportot további átalakítással kialakítjuk, vagy valamely Rj—CO—CHO képletű vegyületet (mely képlet- 30 ben R| jelentése a fent megadott) 1-fenil-butilamin-(3)-al kondenzálunk, majd a terméket hidrogénezzük, és adott esetben a szabad fenolos hidroxi-csoportot további reakcióval kialakítjuk; vagy nitro-benzolt valamely (II) álta- ,';5 lános képletű vegyülettel (mely képletben ü-> jelentése cián-, aldehido-, karboxi-, imidklorido-[—O(Cl)—:NH] vagy iminoéter- j—C(QCH3= ='NH)]-csoport) alumíniumklorid vagy valamely hasonló hatású kondenzálószer jelenlété- 40 ben kondenzálunk, majd a nitro-csoportot szokásos módszerekkel aminő-csoporton és diazónium-csoporton keresztül fenolos hidroxi-csoporttá alakítjuk. 45 A találmányunk szerinti vegyület, az l-(m•4hidroxifenil)-2L ; (l-rnetil-3-fenilpropilamino)-etanol normális körülmények között nagy viszkozitású .anyag, mely kristályosodásra kevéssé hajlamos, nem desztilláliható és levegőn 50 történő állás közben lassan elszíneződik. A vegyület a sóképzéshez használatos savakkal higroszkópos, nehezen kezelhető sókat képez. A termék tisztítása kristályos és nem higroszkópos, p-amino^benzoesavval képezett sóján ke- 55 resztül történik, mely frakcionált kristályosítással egy magasabb és egy alacsonyabb olvadáspontú formára szétválasztható. Mindkét forma hozzávetőlegesen azonos farmakológiai hatással rendelkezik, . és belőlük a regenerálás 60 során ugyanazon, bázis képződik. •'Eljárásunk további részleteit a példánkban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. •-.'.;•..•••• 65 4 1. példa: 30 g l-(m-hidroxi-fenil)-2-iaminoetanol^(l)-t és 26 g l-fenil'butanon-i(3)-t 500 ml metanolban oldunk, és 1 g platinadioxid jelenlétében 20 C°-on az elméletileg szükséges hidrogénmennyiség felvételéig hidrogénezzük. A platinadioxidot ezután kiszűrjük, a szűrőn lévő anyagot 3x10 ml metanollal kimossuk, és az egyesített oldatokat feles mennyiségű p-aminobenzoesav metanolos oldatával elegyítjük. A kiváló 1 -(mihi droxifenil)-2-< 1 -metil-3-f enilpropilamino)-etanol-p-amino-benzoátot elválasztjuk, izopropanolból frakcionáljuk, és izopropiléterből átkristályosítjuk. A magasabb hőmérsékleten olvadó p-amino-benzoát: Op.: 155—156 C°. Analízis: Ci8 H 22 ,N0 2 -C 7 H 7 N0 2 képletre számítva Kapott: C% = 71,36; H% = 7,23; N% == 6,64, Számított: C% == 71,00; H% = 7.16; N% = 6,64. Az alacsonyabb hőmérsékleten olvadó p-aminobenzoát: Op.: 15:2—154 C°. Analízis: C% = 71,14; H% = 7,45: N» „ = 6,68. A fenti sókból kovasavgélen történő kromatograíálással vagy vizes oldatban ekvivalens mennyiségű lúggal felszabadított bázis vizsgálatakor az alábbi eredményeket kaptuk: 1. Ultraibolya spektrum: 19,45Y/ITI1 koncentrációjú metanolos oldatban, 1 cm-es rétegvastagság mellett; egy minimum 240 m/í-nál (extinkció == 0,015) és egy maximum 275 mfinal (extinkció: 0,130). í: ' 2. Vékony réteg-kromatográíia: A Stáhl-féle módszerrel (Dünnschieht-cromatographie 1962, 38. oldal) 40 mm-es sávszélesség, az indulástól számított 5 mm-es futási zóna-szélesség és 65 mm-es csonkakúp magasság mellett a találmányunk szerinti vegyület és a 26 Ciba Oracetrot sz. standardszínezék futtatási szakaszainak hányadosa 0,835 (10 mérés átlaga) — ezen értéket Rsí-nek: nevezzük. A meghatározásnál szorbciós rétegként Eastman Ghromatogram Sheet K 301 R típusú kovasavgélt és futtatószerként 18 ml/2 ml/0,2 ml arányú kloroform(metanol) 25%-os vizes ammóniaoldat elegyet alk aim áztunk. 3. A szabad bázis analízise: (CisB^M^ képletre számítva): Talált: C% = 76,i3íl; H% = 8,14; N% = 4,S6r Számított: C% = 75,80; H% = 8,12; N°/<r=4,9., 2
