155002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-halogén-benzilamin-származékok előállítására

155002 fi gaik vannak, résziben nyugtató és a lélegzést serkentő hatás mellett nagyon jó a köhögést csillapító hatásuk, azonkívül közbülső termékek gyógyszerészetileg értékes benzadiazepinok és benzodiazocinok előállítására. Az alábbi példák közelebbről megvilágítják az eljárást. 1. példa: N-iEtil^N^ía-amino-S^-idibróm-benzilJ-jö-amino-ipropionsav Előállítása az a) eljárás szerint. 49 g N-etil-/?-amino-propionsav-imetilésztert, 159 g 2-diacetil-amino-3,5-dibróm-benzilbromidot és '39' @ trietilamint. 1 liter széntetrakloridban 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítünk. A kicsapódott trietilammóniumbromidot kiszűrjük és a szűredéket szárazra pároljuk. A maradványt etanolban áldjuk, és tömény sósavval az N-etil-iN-.(2-Hdiacetil-amino-3,5-dibróim-benzil)-|(?-amin'OHpropionsavHmetilészter-ihidirokloridot kikristélyosítjuk. Op. 185—187 C° (bomlik). 68 g N-etil-N-(2^iacetilamino-3,5-dibróm-benzil)-y3-amino^propionsav-metilészter-hidrokloridot 650 ml kb. 4 n sósavval 6 óra hosszat forrásban levő vízfürdőn hevítünk. Az oldatot tisztítása céljából kloroformmal savasán és lúgosam kirázzuk. Az N-etil-N-^(2-amino-3,S-<dibróm-benzil)-^-aimino-ípropionsavat 6,5—7 pH-r nál kloroformmal extrahaljuk. A tartarát n-propanolból kristályosodik ki. Op. 153,5—155 C°. 2. példa: N^(2-Acetilamino-54jröm-be<nzil)-N-fenil-/?~ aminopropionsav -Előállítása az a) eljárás szerint. 36,0 g1

iSr-fenil-^-aminopropionsav-metilésztert feloldunk 290 ml száraz széntetrakloridban, majd hozzáadunk 70,0 g 5-bróm-2-diáoetilamino-tbenzilbromidot és 28 ml trietilamint. Visszafölyató hűtő alatt 8 óra hosszat melegítjük, lehűlni hagyjuk és leszívatjuk a kivált trietilammóniumbTOmidról. A széntetrakiorid ledesztillálása -után a maradványt kevés etanolból kikristályosítjuk. Az N-(5-bróm-2-diaicetilamiao-benzilJ-N-ifenil-^^aminopropionsav-metilészter olvadáspontja 144—145 C°. 10,4 g N-(5-bró;m-2^diacetilamino-benzil)-iN-fenil-/^ammoHpropionsav-metilésztert feloldunk 50 ml acetonban, és keverés közben részletekben 51 ml n nátronlúgot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, az acetont ledesztilláljuk, és az elszappanosítási terméket 2 n sósavval 6 pH-nál kicsapjuk a viszszamaradt vizes oldatból. A maradványt etilacetátba felvesszük, az oldatot megszárítjuk, és bepároljuk. A maradványt etanolból átkristályosítjuk. Op. 165-^167 C°. 3. példa: N-(2-Acetilamino-3,:5-diibróm-benzil)-!N-metü-glicinamid ö , Készül az a) eljárás szerint. 42 g szarkozin^metilészter-hidrokloridot 1 liter kloroformban 84 ml trietilaminnal és 129 g 2-idiacetilamino-3,5-dibróm-benzili

bromiddal 3 10 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldószert vákuumban 'elűzzük, a maradványt etilacetátba felvesszük, és a feloldatlan sókat elkülönítjük. Ujabb bepárlás után az olajos maradványt 400 ml metanolban oldjuk, 300 ml 2 n nátronlúgot adunk hozzá, és éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk, és 2 n sósavval 6 pH-ra beállítjuk. A csapadékot leszívatjuk, és a N-(2--acetilamino-S^-dibróm-benzilJ-N-jmetil-iglicint n-propanolból átkristályosítjuk. Op. 151—152 C°. 30 g N-(2-acetilamino-3,5^dibróm-benzil)-N-metil-glicinnek 300 ml (metanollal készült ne ^ szuszpenziójához —20 C°-on keverés közben hozzáadjuk 12 ml tionilkloridnak 75 ml metanollal készült hideg oldatát, mire oldódás következik be. Az oldatot 30 percig —,15 C°-on 30 tartjuk, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk, vákuumban minden illót eltávolítunk, és etilacetátból, majd etanolból kikristályosítjuk a N-(2-acetilamino-3,5-35 jdibróm-!benzil)-N-metil-glicin-metilészter-jhid1

rokloridot. Op. 192—<193 C° (bomlás). , 10 g N-(2-nacetilamino-3,5-'dibróm-ibenzil)-N--vmetU-gliicin-metilészternhidrokloridot kevés 40 metanolban szuszpendálunk, és 500 ml metanolos ammóniát öntünk hozzá. A tiszta oldatot éjjelen át állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk, és vízzel eldörzsöljük. A N-(2^aoetilamino-3,S^dibrám-benzil)HN-metil-gliicinamiidot etanol-45 íból átkristályosítjuk. Op. 184—186 C°. 4. példa: N-i(2HAoetilamino-3,5-dibróm-benzil)jN-metil-50 -glicin-,[3-dietilaminoHpropil(l)-amid] 2,0 g NH(2-acetilamino-3,'5-dib:róm-benzil)-N-metil-glicint ifkészült az a) eljárás szerint] és 0,7 'ml trietilamint melegítés közben 100 ml 55 tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot —10 C°ra hűtjük, és hűtés közben 0,48 ml klórhangyasav-etilésztert adunk hozzá. 10 perc múlva hozzáadunk 0,65 g N.N-dietil-l,3Hdiamino-propánt, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 60 1 óra múlva vákuumban bepároljuk, kloroformban 'felvesszük, a kloroformos oldatot vízzel, híg ammóniaoldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradvány etilacetátból kristályosodik ki Op 142— 65 144 C°. 3