154994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazinszármazékok előállítására

154994 Az V általános képletű fenotiazinszármazékok egy reakcióképes VI általános képletű észternek — etoibieh a képletben R'i jelentése azonos a fent megadottal, X 'pedig reakcióképes észtermaradványt, például egy halogénatomot 5 vagy egy kénsavészter- vagy szulfonsavésztermaradványt, például metoxiszuifoniloxi-, illetve metánszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloximaradványt jelent — egy VII általános képle- • tű fenotiazinszármazékkal — ebben a képletben 10 R, Y, R4 és R^ jelentése azonos a fent megadottal — való reagáltatásával állítjuk elő. Ezt a reakciót a málonészferék alkilozásának szokásos módszerei szerint hajtjuk végre, vagyis egy bázikus vegyület, például alkálialko- 15 holát, alkáliamid. vagy alkálifém jelenlétében szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, etanolban vagy éterben dolgozva. A VII általános képletű fenotiazinszármazé- 20 kokat a VIII általános képletű fenotiazinszármazékokból készíthetjük — ebben a képletben R, Y és R4 jelentése azonos a fent megadottal. Ezt a reakciót" vagy közvetlenül egy IX- általános képletű alkilkarbonáttal — ebben a 25 képletben R-> jelentése azonos a fent megadottal — végezzük, vagy egy X általános képletű allkiloxaláttal — ebben a képletben R-, jelentése azonos a fent megadottal —, az utóbbi esetiben a terméket utólag dekar-bonilozva. so A találmánynak egyik másik végréhajtásmódja szerint azokat az I általános képletű fenotiazinszármazékokat, amelyek képletében R2 alkil-,. alkenil- vagy karbamoilcsoportot (amikor is ezek a csoportok adott esetben a fent meg- '35 adott módon helyettesítve lelhetnek) vagy egy 4-alkil-piperazinokarbonil-csoportot jelent — előállíthatjuk azoknak az I általános képletű fenotiazinszármazékoknak szokott módon való észterifikálásáwal vagy karbamoilozásával, 40 amelyekbe RT hidrogénatom. Az észteriíikálást egy 1—4 szénatomos alifás sav halogenidjével vagy anhidridjével hajtjuk végre. Előnyösen oldószerként egy aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy toluol- 45 ban dolgozunk kondenzálőszer, például piridin jelenlétében vagy távollétében. A karfoamoilozást előnyösen úgy végezhetjük, hogy egy I általános képletű vegyületet — 50 ebben a képletben R2 hidrogénatomot jelent — foszgénnel reagáltatva egy XI általános képletű klórformiátot készítünk — ebben a képletben R, Rí és Y jelentése azonos a fent megadottal —, majd ezt ammóniával, egy alkila- 55 minnal vagy egy 4-allkil^piperazinnál átalakítjuk a keresett karbamáttá. A kaíibamoilozást úgy is végezhetjük, hogy az I általános képletű vegyületet izociánsav- 60 val vagy egy alkilizocdanáttal, egy karibamoilhalogeniddcl vagy egy alkilkarfoamáttal reagáltatjuk. Előnyösen oldószerként, egy aromás szénihidrogénben, például benzolban, toluolban vagy xilollban, közönséges hőmérsékleten vagy 65 gyorsabban az oldószer forráspontján hajtjuk végre a reakciót. Abban az esetben ha R2

alkoxikarbonilcsoportot jelent, egy XII általános képletű alkilklórformiátot — ebben a képletben R' alkilcsoportot jelent olymódon, hogy COOR' egyenlő az R2-Jvel — egy olyan I általános képletű fenotiazinszármazékkal reagáltatunk, amelyben R2 hidrogénatom. > Azok az I általános képletű új fenotiazinszármazékok, amelyek képletében R2 kanboxicsoporttal helyettesített alkil- vagy alkenilcsoportot képvisel, önmagukban ismert módszerekkel fémsóikká vagy nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott addiciós sóikká alakíthatók át. Ezek a sók előállíthatók az I általános képletű termékeknek alkalmas oldószerben, például alkoholban, éterben, ketonban vagy vízben egy alkáli- vagy földalkálihidroxiddal, ammóniával vagy egy aminnal való reagáltatása útján; a keletkezett só, esetleg oldatának bepárlása után, szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. Az I általános képletű új termékeknek — és ha ezek karboxicsoportot tartalmaznak, a sóinak is — értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak; különösen hatásosak gyulladás és reuma ellen és fájdalomcsillapításra, és állatkisérletek'ben jó eredményeket mutattak az állat súlyára számítva 10—1O0 mg/kg adagokban alkalmazva. Gyógyszerként azok az I általános képletű termékek, amelyek képletében R2 karboxilcsoporttal helyettesített alkil- vagy alkenilcsoportot jelent, akár saviként, akár gyógyszerészetileg elfogadható, azaz az alkalmazott adagoké ban nem toxikus sókként használhatók. Gyógyszerészetileg elfogadható sókként például megemlíthetjük az alkálifémekkel (pl. nátriummal, káliummal, lítiummal) vagy földalkálifémékkel alkotott sókat vagy az ammóniumsót. Az I általános képletű termékek közül különös érdeklődésre tarthatnak számot azok. amelyekben R és R| azonosak vagy különbözők, és hidrogénatomot vagy metilcsoportot kápvir selnek, R2

hidrogénatomot vagy karboxi- vagy alkoxikarbonilcsoporttal helyettesített alkilcsoportot, Y pedig. hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent. Ezek közül is kiemeljük a következő termékeket: l^(10-metil-3-fenotiazinil)-24hidroxi-etán 2^(lö^metil-3-fenotiazinil)-etil-hidrogénszukcinát 2-(10-metil-3-fenotiazinil)-propil4iidrogénszukcinát l-(3-ifenotiazinil)ra4hidroxi-etán l-(10^metil-3-fenotiazinil)-2-etoxikarboniloxi-etán Az alábbi példákban, amelyeket a találmány szerinti eljárás szemléltetésére közlünk, de azt semmiképpen sem korlátozzák, Beilstein-féle nomenklatúrát alkalmazunk. A hőmérsékleteket Celsius-ífokokban adjuk meg. 2