154993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-es helyzetben szubsztituált ösztraktrién-származékok előállítására
154993 a llcc-formiloxi-vegyületet vagy a megfelelő 1 la-Mdroxi ^származékot metilmagnéziuimihalogeniddel reagáltatjuk rezsó jelenlétében, így 5-oxo-illlia-Jhidroxi^l7!( ő-iaciloxi-7ia-(metil-tdesz-A-ösztránt kapunk, amelyet egy szerves szül- 5 fonsav funkciós származékával kezelünk. Ily módon a megfelelő 5-oxo-lla-organo-szulfoniioxi-17/?-aciloxi-7a~metil-desz-A-ösztránt kapjuk. Ezt lítiumíhalogeniddel reagáltatjuk dialkilformamid jelenlétében, és a képződő 5-oxo- 10 -17^-aiCÍloxí-7ö-metil-desz-A-iösztra-9-ént alkálifémhidroxid segítségével elszappanosítjuk. A kapott 5-oxo-17yS-lhidroxi-7a-imetil-idesz-A-iösztra-9-ént oxidálószerrel kezeljük, az 5,17-dioxo-7a-metil-desz-A-ösz!tra-9-ént elkülönítjük, 15 szekunder aminnal 5j enamin-17-oxo-7a-metil-desz-A-ösztra-5!(liÓ),9í(lli l)-diénné alakítjuk, majd utóbbit l,3-diklór: ibutén-2-vel kondenzáljuk. A kapott 3-klórJ 5,iÍ7-dioxo-7ia-'rnetil-4,5-szeko-ösztra-2,9-diént savas hidrolízisnek vetjük alá, 20 majd az így' nyert 3,l 5,!l7-trioxo-7a-imetil-4,5--szeko-ösztra-9-ént szekunder aminnal ciklizáljuk. Az ily módon kapott megfelelő 3-enamin-17-oxo-7ia-.metiPösztra-3,5!(10),9!(ll)-triént 3Mas helyzetű enamin-csoportját savas hidrolízissel 2 r felszabadítjuk. így 3,17-dioxo-7a-metil-ösz:tra-5(10),9{ll)-diént kapunk, amelyet ketálozunk, majd a kapott 3Kketál-17-oxo-7a-metil-^ösztra-5(10),9(lil)-dién 17-es helyzetében szerves fémszánmazékkial telített vagy telítetlen szénhidro- C(J gén-csoportot alakítunk ki. A képződött 3--<ketál-7tt-'metil-ll 7a-ihidrokarbonil-17/?-!hidroxi-ösztra-5(10),9!(l'l)-diént elkülönítjük, majd savas hidrolízisnek vetjük alá. Ezután a kapott 3-oxo-7a4metiil-17a-]hidrok!anbonil-17/j-hidroxi-ösztraJ5i(líO'),9{ll)-diént szubsztituált pJbenzo kinónnal reagáltatjuk. Ily módon a megfelelő 3-oxo-7a-4metíil-ir7ía^hidiroika; rbonil-17^bidroxi-ösztra-4,!9,líl-triént kapjuk, amelyet acilezőszerrel észterré alakítunk. 40 A találmány szerinti eljárás foganatosítási módját még a következő pontokkal jellemezhetjük: az 5-alkilénketál-17/3-aciloxi-desz-A-ösztra-9>(ll)-én hidratálását dlboránnal végezzük 45 éter, így tetralhidrofiurán vagy dietiléter jelenlétében, majd hidrogénperoxid segítségével oxidálunk; az 5-alkilénketál-l 1 oHhidroxi-l 7/3-aeiloxi-desz-A-JÖsztrán savas hidrolízisét vizes-alkoholos 50 közegben sósavval végezzük; a formilezőszer, amellyel az 5-oxo-llc-hidroxi-17/3-aciloxi-desz-A-ösztránt kezeljük hangyasav, és a formilezést melegen végezzük; 55 a 6—7 kettős kötés kialakítását az 5-oxo-1 1 a-f ormiloxi-4 7a-^aeiloxi-desz-A-ösztránban bróromal végezzük kloroform, dioxán, ecetsav vagy dimetilifonmaimid oldószerben, és a képződött közbenső 64>rómszármazékból a bróm- 60 hidrogént lítiumsófckal, előnyösen lítiumkarbonát/lítiumbromid összetételű reagenssel hasítjuk le; az .. 5-oxo-Iili a-for>miloxi~17/^acik>xi-desz-AJÖsztra-6-én 11-es helyzetben levő észtercso- 65 35 portját valamilyen alkálikarbonát vagy -hidrogénkarbonát, így káliuimihidrogénkarbonát vizes metanollal készült oldatával, melegen szappanosítjuk el; az 5-oxo-lla-hidroxi- vagy llcnformiloxi-17yS-aciloxi-desz-A-ösztra-6-énre ható metilmagnéziumlhalogenidként metilmagnéziumbromidot alkalmazunk, és éteres, így tetrahidrofurános közegíben réz(I)-klorid jelenlétében dolgozunk; az 5M3XO-1 la-hidroxá-17/3-aciloxi-7ia-'metil-desz-A-ösztránt 5-oxo-l 7/3-aciloxi-7a-metil-desz-A-ösztra-9-énné valamilyen alkil- vagy arilszulfonsav kloridjával, így mezilkloriddal alakítjuk át, majd dimetiliformamid jelenlétében a 11-mezilát közbenső terméket lítiumbromiddal reagáltatjuk; az 5-oxo-17/?-aciloxi-7a-metil-desz-A-ösztra-9-án 17-es helyzetű észtercsoportját káliumhidroxiddal elszappanosítjuk, majd a 17-es helyzetben képződött alkoholcsoportot krómsavanhidriddel oxidáljuk; a szekunder amin, amelyet az 5,17-dioxo-7ö->metil-desz-A-ösztra-9-énnel reagáltatunk, pirrolidin, piperidin, morfolin és dietilamin lehet ; az 5-enarnin-17-oxo-7a-metil-desz-A-ösztra-5'(lí0),9'(ll)~diént l,3-difclór-lbutén-2^vel kondenzáljuk dimetilformamidban, káliumjodid jelenlétében ; a 3-klór-5,17-dioxo-7a-metil-4,5-szeko-ösztra-2,9-dién hidrolízisét koncentrált kénsawal végezzük ; a 3',5,17-trioxo-7cHmetil-4,5-szeko-ösztra-9-énciklizálása során a ciklizálószerként alkalmazott szekunder amin pirrolidin; a 3-en»min-17-oxo-7cHmetil-ösztra-3,5(10),9 (ll)-trién enamin -csoportjának hidrolízisét ecetsav jelenlétében a légköri oxigén kizárása mellett végezzük: el, és szobahőmérsékleten dolgozunk ; a ketálózószer, amellyel a 3,17-dioxo-7a-metil-ösz:tra-5(l; 0),9(ll)-dié,nt reagáltatjuk, metanol sósav jelenlétében; a szerves fémszármazékot, amelynek segítségével telített vagy telítetlen szénhidrogéngyököt viszünk be a 3-ketál-li7-oxo~7a-imetil-ösztra-5(l'0),9(ll)-dién molekula 17-es helyzetébe, a lítium, kadmium, magnézium, nátrium vagy kálium megfelelő szerves fémszármazékaiból választjuk ki; így az metilmagnéziumbromid és káliumacetilid lehet; a 3-ketál-7a-metil-17;a-^hidrokarbonil-:17/?Mhidroxi-ösztra-i5(10),9(Hl)^dién hidrolízisét vizes ecetsav segítségével végezzük; a szubsztituált p-benzokmon, amelyet a 3--oxo-7«-metil-il7!aHhidírokaíbonil-17/5Hhidroxi-ösztra-5i(lű),i9(ll)-'diénnel reagáltatunk, diklórdiciáríbenzokinon lehet, és a reakció alatt szobahőmérsékleten dolgozunk. A találmány nem korlátozódik a fent megadott foganatosítási módokra, reagensekre és egyéb kémiai rendszabályokra, hanem magá-2
