154975. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás helyettesített fenil-alfa-metil-alfa-ciánpropionsav és észterei optikai izomerjeinek előállítására
154975 7 8 hőmérséklete alatt legyen. A reakcióhőmérséklet a legtöbb esetben kb. 25—il0Ü C° között ingadozik. A reakciónál bármely iners, a lefolytatni kívánt'reakcióra nézve közömbös oldószer felhasználható. Példáiképpen megemlítjük a következőket: benzol és más iners aromás szénhidrogénes'oldószerek, hexán és hasonló iners alifás oldószerek, iners : éterek,-mint tetrahidro'furán stb. , • ••• -3. példa: A ciánészter rezolválása 87,7 g (0,i33 mól) DÍPa-^metil-a-cián^^3,4-di,metoxifenil)-jpropionsavat 300 ml 5% Vizet tartalmazó áéetönban feloldunk. Az oldathoz keverés közben 25 C°-on'l,Ó ml koncentrált kénsavat adagolunk:. 1 óra eltelte után az oldatot 250 g (0,63 mól) brucinnal és 250 g Supercel keverékével megtöltött oszlopra öntjük. Az ol'datót az oszloppal két óra hosszat állni -hagyjuk ;az egyensúly-"beállása végett", majd-40 ml/óra '-sebességgel-400--ml- 1 : 3 arányú aceton-petrol~éterrel eluálunk. Az" L-ciánsav oldható brucin' sóját tartalmazó frakciót betöményítjük és gyengén megsavanyított metanolban feloldjuk. :Ez utóbbi oldatot iámét betöményítjük, amikor is az L-a-imetil-a-ciárí-) ő^(3,;4-idimetoxifenil)-pro'pionsav metilésztfere kiválik, •• • • , Ezután az oszlopot tiszta acetonnal eluáljuk, amikoris'a kevésbé oldható brucinsót nyerjük, amelyet hasonlóképpen dolgoztunk fel, mint az előbb. így a D-«-metilAa-cián-/ (?~(3,4-dimetoxifenil)-própionsav métilészterét kapjuk. - A •'•'fentiekhez -hasonlóan a DL-.a-metil-oHcián-/^(4^metoxif enil)-propionsav metilészterének rezolválása is megoldható, ha ez utóbbi racém vegyületet használjuk a dimetoxi-szárffiazék helyett a 3. példa szerinti eljárásban. A fenti példában leírt irezólválás -egyéb rezolválószerként alkalmazott optikailag aktív bázisokkal is lefolytatható. Ezek közé tartozik pl. a einchonin, cihdhonidin,-kinin, kinidin, sztrichnin, morfin, 1-mentilámin, d- és 1-a-tfeniletü"ámih, d-2-a1mino^-l-5hÍdroxihidrihdén, L^arginin és cc-metilbenzilamin. Az előző példákban a rezolválást úgy végeztük el, hogy a szabad sav Valamely, sóját állítottuk elő, azonban a rezolválás úgy is megoldható, hogy a szabad fenolos funkciót használjuk az előzőekben felsorolt rezerváló szerekkél együtt. így pl. a 4-hidroxi" íehil-analógok rezolválása megoldható. A 3, példában alkalmazott invers rezolválási technikán kívül — amely a kevésbé oldható só 'visszanyerésén alapszik — a jobban oldható só eluálása"• után a szokásos szakaszos szelektív kristályosítási technikával is dolgozhatunk, amikofis -a -"kapott kevésbé oldható só közvetlenül felhasználható. 4. példa: Az amidoészter előállítása 26,3 g (,1,0 mól) D-a-metilJQHcián-;S-(3,4-di;metoxifenil)-propio:nsav metilésztert 2 kg 85%os kénsavban feloldunk, majd keverés közben 100—^110 'C°-on 12—15 óra hosszat hevítjük. Az oldatot melegítés után lehűtjük, majd keverés közben lassan őrölt jégre öntjük, végül háromszor 333 ml metilénkloriddal exträhaljuk. Az egyesített kivonatokat híg nátriumhidrogénkarbonáttal mossuk, megszárítjuk és vákuumban sárga -' gumiszerű anyaggá ^bepároljuk. A maradékot háromszor 500 ml metanollal eldörzsöljük, majd vákuumban ismét kis térfogatra (300 ml) betöményítjük. - A képzett nehézfajsúlyú szuszpenzióból jéggel való hűtésre 25:9 g (0,92 mól) D-a-metil^a^karbamoil-/S^(3,4-dimetoxifenil)-propionsavtmetilésztert kapunk. Ha a 4. példa szerinti eljárást a 4-metoxihomológ vagyülettel megismételjük, akkor D-a-metilHa-karbamoil-^H(4jmetoxifenil)-propions£V metilésztere állítható elő. A ciánészternek amidoészterré való hidrolízise (az „amído" és „karbamoil" megnevezéseket váltakozva használjuk) más ismert hidrolízis-tedhnológiával is kivitelezhető. Így pl. az előző példában használt kénsavori kívül egyéb ásványi savakat, híg sósavat stb. is használhatunk. A ciánészternek a mégfelelő amidészterré való átalakításához kénsavmonohidrát is felhasználható. Ezen kívül lúgos reakciókörülmények között hidrogénperoxid is alkalmas reagens. További eljárásváltozat szerint a ciánészter polifoszforsawal való reagáltatással is amidoészterré átalakítható. A ciánészter nitril-szubsztituense végül amidoészterré átalakítható olyan módon is, hogy metanolos sósavval a megfelelő iminoétert képezzük, amelyet a kívánt amidoészterré pirolizálunk, :í 5. példa: A D^amidoészter raeemizálása 1,0 g (0,0184 mól) hátriummetilátot tartalmazó 1 liter xilolhoz 0,16 g (0,0002 mól) ammóniát és 259 g (0,0:092 mól) D-a-metil-a-karbamoil-^-(3,4--dimetoxifenil)-propionsav metilésztert tartalmazó 10 ml metanolt adagolunk keverővel felszerelt autoklávban. A reakeióelegyet keverés közben 4 óra hosszat 170 C°-on melegítjük, majd lehűtjük és hideg -0,1" n sósavval,mossuk. A xilolos fázist vákuumban kis térfogatra bepároljuk, majd 1 liter metanollal -felhígítjuk és vákuumban ismét 300 ml végtérfogatra betöményítjük. A képződött néhézfajsúlyú . szuszpenziót jéggel hűtjük, amikoris jó hozammal DL^a-karbamoil-/5^(3,4-dimetoxifenil)-propionsavat kapunk. A többi optikailag aktív amidoalkilészter, pl. az etil-, propil-, butilészterek és a megfelelő elágazószénlaneú származékok, valamint a D-10 15 20 25 30 25 40 45 50 55 60 l4
