154954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on stabilizálására

3 154954 4 oldószer jelenlétében visszük fel. Tekintettel arra, bogy a hatóanyag aimlfoter jellegű vegyület (gyengén savas és gyengén bázikus tulajdonságok), a műgyantán nem ioncsere útján rögződik, hanem lényegében a műgyanta felületen adszorptív úton kötődik. Ezáltal a találmányunk szerinti hatóanyag-adszorbeátumnál a késleltető hatás teljesen hiányzik', azaz a hatóanyag felszabadulása minden késleltetés nélkül bekövetkezik. A találmányunk szerinti gyógyszerkészítmény előállítása egyszerűén oly módon történhet, hogy a hatóanyagot savas, adszorpciótoépe's ioncserélő gyantával kezeljük. E célra a műgyantát vagy a poliszaadharid^kationcserélőt általaiban alkalinciklusban alkalmazzuk (az „Aimberliite IRP—'619" készítmény pl. ilyen alakban van a forgalomban). Az ioncserélő azonban részben vagy teljes egészében a hidrogén-ciklusban is alkalmazható. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös fűganatosítási módja szerint oly módon járunk el, hogy a benzodiázepin vízmentes szerves oldószerrel (pl. klórozott szénhidrogének, mint kloroform, metilénklorid, széntetraklorid, stb.; kis szénatomszámú alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, stb; dimetiltformamid, dimetilaoetamid, stb.) képezett oldatát az alkáli^ciklusban levő műgyanta- vagy poliszaccharid-kationcserélővel szobahőmérsékleten addig keverjük, míg homogén szuszpenzió' képződik. Magasabb hőimérsákleten is dolgozhatunk, az alkalmazott hőmérséklet az 50 C°-ot azonban általában ne haladja meg. Miután a benzodiázepin az ioncserélőn adszorptív úton megkötődött, az oldószert elpárologtatjuk. A találmányunk szerinti benzodiazepín-műgyantar-adszorbátum előállításánál előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a kívánt menynyiségű katiomcserélőt (pl. igen finom por alakü nátriumiciklusban lévő „Amberlite IRP— 69") szobahőmérsékleten, több, kb. 5—6 ^rán 'keresztül 1—5 mg benzodiazepint/iliO—-100 g műgyanta tartalmazó vízmentes kloroform oldattal erősen keverünk. A folyaimat befejeződése után az oldószert ^desztilláljuk, mikoris a hatóianyagot kötött állapotban tartalmazó műgyantát kapunk. A nyert termiek finom, szabadón gördülő,, amorf por. A készítmény stabil és kellemes ízű. A találmányunk szerinti gyógyászati készítményt önmagában ismert módon folyékony vagy adott esetben szilárd gyógyszerekhez adhatjuk. Tekintettel arra, hogy a találmányunk szerinti készítmény rendkívül stabil, vizes kifeszítési formában, (pl. a geriatriában és gyermekgyógyászatban) is alkalmazható. A vizes készítmény az 'l,,3Hdiíhidro-7-nitro45-feniK2IH-l^-benzodiiazepin-Ä-on-t a kívánt mennyiségben tartalmazza és efajta készítményekkel szemben támasztott követelményeket kielégíti. A benzodiazepin-műgyanta készítményt célszerűen valamely szirupba bedolgozzuk.' Találmányunk további részleteit a példában ismertetjük, anélkül, hogy azt a példára korlátoznánk. 5 - • Példa: 5 g il,3^dilhidro-7-nitro-ö-feml-2HHl,4-benzodiazepin-2-ont 2100 ml mettlénkloridban oldunk. 10 A fenti oldatból és 50 g, az aromás gyűrűn szulfonsarwcsoportokat tartalmazó vinilibenzol-poliimerből („Amberlite IRP—69") pépet készítünk. A metilénkloridot 30—40 C°-on ledesztilláljuk — l,i3Mdilhiidro-7-nitro-5^fenil-J2iH-il,4-15 -benzodiazepinr-2K)n-adszonbátum marad vissza. A fenti adszorbátumot valamely használatos nyállka^sziruippal összekeverjük. A keverékhez aroima-anyagokat adunk és a kapott szuszpenziót homogenizáljuk. 20 A nyálká-szirup a következőképpen készíthető : 15 g karboximetilcellulózt 2100 g forró víziben 25 keverés közben oldunk. A kapott nyálkát a következőképpen készített szirup-oldattal keverjük össze: 3,5 g nátriumbenzoátot 2,!5 g szaharin-nátriu-SO mot, 6 g tercier nátriumcitrátot 300 g vízben oldunk, majd 400 g cukrot adunk hozzá, melyet melegítés közben szintén feloldunk. A fentiek szerint készített adszorbátumot a 35 szirup-nyalkával homogénen eldörzsöljük. A pH-t citromsav hozzáadásával 6-ra állítjuk, majd a szuszpenzió-szirup térfogatát desztillált vízzel 1 literre egészítjük ki. 40 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás l,,3-dMdro~7-nitro-5-tfenilH2lH-,l,4--benzodiazepin-2-on stabilizálására, azzal jelle-45 mezve, hogy a fenti benzodiazepin-íszármazékot valamely savas, aidszorpcióképes ioncserélő gyantával kezeljük és a kapott terméket kívánt esetben, szuszpenzió-sziruppiá dolgozzuk fel. 50 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy ioncserélő gyantaként erős vagy gyenge savas, aidszorpcióképes, az aromás gyűrűn szulfonsav^csoportokat tartalmazó, polimerizált vinilbenzolt vagy savas 55 funkcionális csoportokkal rendelkező adszorpcióképés poliszacdharidot alkalmazunk. 3. A 2i. igénypont szerinti eljárás foganatosítási imóidja, azzal jellemezve, hogy savas 60 adszorpcióképes ioncserélő gyantaként sztirol és divinilbenzol szulffonált kopolimerjét, sztirol és divinilbenzol karboxilezett kopolimerjét, karboximetil-oldalMneokkal rendelkező térhálós dextránt vagy szuWoetil-oldálláncokkal rendel-65 -kiező térhálós dextránt alkalmazunk. 2