154954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on stabilizálására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1966. VII. 11. Svájci elsőbbsége: 1965. VIII. 20. Közzététel napja: 1968. II. 27. Megjelent: 1969. III. 15. (HO—955) 154954 Szabadalmi osztály: 12 p 6—10 Nemzetközi osztály: C 07 d2 Decimal osztályozás: Feltaláló: Bolliger Rosmarie gyógyszerész, Basel, Svájc Tulajdonos: F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Svájc Eljárás l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on stabilizálására Találmányunk tárgya eljárás l,3-dühidro-7--nitro^^ferál-J2H-Jl,4Hbenzodiazepin-2-on hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény előállításéra. A fenti hatóanyag minden eredetű alvás-zavarnál be- és átaltató szeriként nyerhet alkalmazást. Az lv3Mdihidro-7-nitro^5-fenil-i2HHl^-ibenzodiazepin^on azonban bármely hidro-Mzáló behatással szemben rendkívül érzékeny, és ezért a termék vizes formában való kikészítésénél alaipvető követelmény, hogy oly módon stabilizáljuk, hogy az ilyenfajta gyógyszerekkel szemben^ támasztott biztonsági követelményeket kielégítse. Teljesen meglepő módon azt találtuk, hogy a hatóanyag hidrolizáló behatásokkal szemben mutatott labilitásából eredő valamennyi nehézség elkerülhető és teljesen stabil, valamint tartós készítmény készíthető oly módon, hogy találmányunk szerint l,3ndihidro-7-nitroM5-fenil-2iH^l,4-benzodiazepin^2ont adszorptív úton valamely savas kationeserélőn megkötünk. A találmányiunk tárgyát képező, az l,[3«dihidro-7-nitro^5-lfenil-2H-benzodiazepin-2-on stabilizálását szolgáló eljárást az jellemzi, hogy a fenti benzodiazepin-származékot valamely savas, adszorpcióképes katíioncsenélő gyantával kezel-10 15 20 25 Katíonicserélő műgyantaként az aromás gyűrűben szulifonsav- vagy karbonsav-csoportokat tartalmazó, savas, polimerizált vinilbenzolokiat 30 vagy savas f urikdonális csoportokkal rendelkező poliszaodharidokat alkalmazhatunk, A szobánforgó felhasználási területre való- tekintettel igen finom port alkalmazunk, melynek 95%-a 0,044 mm nyílásai szitán átmegy. Igen alkalmas ioncserélő a kereskedelemben „Aimberlite IRP— 69" védjegy elnevezéssel kapható szultfonalt sztirol-idivinilbenzol kopolirner (divindlbenzol-tartalom: 8%). Az analóg Amber lite XE—€4 és XE—1112 típusokban a szulfonsawcsoportok helyett karboxilcsoportok vannak, és e terméklek Jaarboxälezeltt sztirol és ddvinübenzol faqpolimerzáiciójával állíthatók elő. Ioncserélőként továbbá a Pharmacia cég, Upsala, (Svédország) által- előállított Sepíhadex-iomeserélő alkalmazható, mely savas f unkicionális csoportokkal rendelkező, térhálós dextrán-láneokból áll. A Seplhadex CM típus savas csoportokkiént a polászaiodharidra kapcsolódó karboixiimetilK)ldallánico(kat, míg a Sephadex SE típus szulfoetü-oldalláncokat tartalmaz. Az ismert hatóanyag- vagy poliszaicdharid-Hműgyanta-aidszorbeátumokinél a hatóanyag vízoldható vegyület volt, melyet a műgyantára vizes oldat formájában vittek fel; következésképpen mindig tipikus sav-bázis reakción keresztül lezajló ioncsere játszódott le. Az ilyen rezinátokból a hatóianyag csak lassan szabadul fel. A találmányunk szerinti eljárásnál ezzel szemben a haitóanyagot az ioncserélőre szerves 154954