154951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminoalkoholok előállítására
3 154951 4 A kiindulási vegyületeket célszerű a megfelelő nitrofenacilbromídból nátriumbórhidrid vagy alumíniumizopropilát segítségével előállítani.' E szintézis eredményeként, elsősorban nátriunrboi-hidrid alkalmazása esetén, a II és III 5 általános képletű halogénhidrin és epoxid többnyire együtt képződik. Szétválasztásuk nem szükséges, sőt célszerű elegyüket együtt reagáltatni az NH(R3,R 4 ) általános képletű aminnal. Az így nyert II általános képletű nitro-fenil- io -etanolaminok — ahol Rt és R2 jelentése a fenti, X jelentése pedig —>NB(R3,R 4 ), ahol R 3 és R 4 jelentése a fenti — nitrocsoportját redukáljuk, és így a találmány szerinti I általános képletű aminoalkoholokat kapjuk. 15 •A nitrocsoport redukcióját célszerűen katalitikus hidrogénezéssel végezzük Raney-nikkel vagy hordozóra felvitt fém-palládium, illetőleg platina jelenlétében. Ha R3 vagy R 4 benzilcsoport, ez a redukció folyamán hidrogenolízist 20 szenvedhet. Használhatók azonban az irodalomból ismert egyéb redukciós módszerek is, így a sav jelenlétében vassal való redukció (Béchampmódszer), kénhidrogénnel, alkáli- vagy ammóniumszulfiddal, illetőleg nátriumditionittal, vagy 25 fém ónnal vagy ón(H)-kloriddal sósavas közegben, vagy vas(II)-sókkal lúgos közegben végzett redukció, továbbá fenilhidrazinnal, illetőleg hidrazinhidráttal végzett redukció, nátriumhidrogénszulfittal végzett redukció (Piria-reakció), 30 fémcinkkel vagy fém-alumíniummal végzett redukció és elektrolitikus redukció. Az I általános képletű új aminoalkoholokat úgy is előállíthatjuk, hogy valamely IV álta- 35 lános képletű vegyületet, ahol R1( R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fentiek szerinti, R5 pedig acil-, aroil-, alkil- vagy arilszulfonil-, illetőleg benzilcsoport, hidrolízisnek, illetőleg alkoholízisnek vagy hidrogenolízisnek vetünk alá. Hidrolízist, illetőleg 40 alkoholízist savas vagy lúgos közegben célszerű végezni, amikor ,R5 acil- vagy aroilcsoport. Hidrogenolízist folyékony ammóniában alkálifém jelenlétében vagy katalitikus hidrogénezéssel célszerű végezni, amikor R5 alkil-, arilszul- 45 fonil- vagy benzilcsoport. Az I általános képletű új alkoholok egy további előállítási módja abban áll, hogy az V általános képletű ketonokat, ahol R^ R2, R3 és R4 jelentése a fenti, redukáljuk, A redukciót 50 célszerűen oldószerben, alacsony nyomáson katalitikus- hidrogénezéssel végezzük. Ekkor a nitro- és ketocsoport egyaránt redukálódik. Ha •' R3 vagy R 4 benzil-, illetőleg szubsztituált benzilcsoport, akkor ez hidrogenolízis következtében 55 hidrogénre cserélődhet ki. Végrehajthatjuk azonban a redukciót két lépésben is, így redukálhatjuk pl. először a nitrocsoporíot ón(II)-kloriddal sósavas közegben, majd utána az aminoacetofenon ketocsoportját nátriumbórhid- QQ riddel. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy először a ketocsoportot, utána pedig a nitrocsoporíot redukáljuk. Az I általános képletű új aminoalkoholokat úgy is előállíthatjuk, hogy a II általános kép- S5 létű nitro-feniletanolaminokat, ahol B.t és R2 jelentése a fenti, X pedig NH2 csoportot jelent, valamely R3 — CO—R4 képletű karbonilvegyülettel, ahol R3 hidrogén vagy alkil-, cikloalkil-, aralkilcsoport, R4 alkil-, cikloalkil- vagy aralkilcsoport, mimellett R3 és R 4 a szomszédos szénatommal cikloalkil-csoportot is képezhetnek, reakcióba visszük, és a képződött Schiff-bázist redukáljuk. Az azometin csoport redukcióját a nitrocsoport redukciójával együtt egy lépésben, vagy külön-külön két lépésben hajtjuk végre. Egy lépésben a redukciót «oldószerben katalitikusan vagy komplex hidridek segítségével végezhetjük el. Ha nátriumbórhidriddel végezzük a redukciót, csak az azometin csoport redukálódik, a nitrocsoport redukciója céljából még palládium-csontszén katalizátort is kell adni a reakcíóelegyhez, és vagy nátriumbórhidrid felesleg jelenlétében, vagy pedig katalitikus hidrogénezés útján kell a nitrocsoporíot redukálni. Az így nyert I általános képletű új aminoalkoholokat a szokásos módszerekkel optikai izomérjeikre bonthatjuk. Használhatunk azonban optikailag aktív kiindulási vegyületeket, vagy elvégezhetjük a rezolválást a szintézis valamelyik közbenső fázisában. Sokszor célszerű a rezolválást már a nitro-feniletanolamin-íázisnál elvégezni. így az l-i(m-mtrofenil)-2-tert.butilamino-etanolt célszerűen d-borkősavval rezolváljuk, majd a nyert enantioméreket a kívánt optikailag aktív aminoalkoholokká redukáljuk. , Gyógyászati hatékonyság szempontjából kü-. lönösen előnyöseknek bizonyultak a találmány szerinti I általános képletű új aminoalkoholok közül az alábbi vegyületek: az l-(im-aminofenil)-2-ciklopropilaminoetanol, az l-(p-aminofenil)-2-cikk>propilammoetanol, az : l-i(p-aminoíenil)-2-diizopropilaminoetanol, az l-i(o-aminofenil)-2-ciklopropila:minoetanol, az l-t(m-aminofenil)-2-ciklopropilaminopropanol, az l-((m-aminofenil)-2-ciklopropilaminobutanol, az 'l-(p-aminofenil)-2-jmorfolinoetanol, e vegyületek sói, enantiomérjei, illetőleg diasztereoizomérjei. A találmány szerinti I általános képletű új aminoalkoholok monoaminooxidáz-bénító hatást mutatnak, így igen hasznosak az idegrendszeri depresszió és a hipertenzió kezelésére. A találmány értelmében úgy állíthatunk elő monoaminooxidáz-bénító hatású gyógyászati készítményeket, hogy az I általános képletnek megfelelő új aminoalkoholokat — ahol R1; R2, R3 és R4 jelentése azonos a fenti meghatározás szerintivel — vagy ezek sóit, illetve optikai izomérjeit önmagukban, vagy a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, töltő-, csúsztató-, kötőstb. anyagokkal, esetleg, egyéb ismert, hasonló hatású vegyületekkel kombinálva tabletta, injekciós készítmény, oldat,.szirup, emulzió, szuszpenzió stb. formájában önmagában ismert módon gyógyszerré kiszereljük. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 2
