154936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ACTH-hatású peptidek előállítására

5 154936 6 ként előnyösen a tercier-ibutiloxikarbonil-csoportot használhatjuk. A glutaiminsav Y-karfooxil-csoportját és a prolin terminális karboxil-csoportját előnyösen a tercier-butilészter^csoporttal védjük. A felsorolt védőcsoportok egyidejűleg eltávolíthatók savval, pl. trifluorecetsavval végzett hidrolízis útján. Az említett dekapeptid előállítására az 1205 546, 1212 981 és 1210 87(7 számú német szabadalmakban leírt módszerek alkalmasak. A prolin tercier-butilésztere helyett a fenti eljárásban a prolinarnidot is felhasználhatjuk. Ilyen esetben végtermékként a tetrakozapeptidamidot nyerjük. Ha pedig a prolin tercier-butüésztere helyett Valamely más rövidszénláncú alkilésztert vagy benzilésztert használunk, akkor a megfelelő tetrakozapeptid rövidszénláncú alkil- vagy benzilészterét kapjuk. A kapott metilésztert hidrazinhidrát segítségével ismert módon a hidrazid-származékká átalakíthatjuk. A tetrakozapeptidhidrazidot pl. akként is előállíthatjuk, ha az említett dekapeptidet, amelyben á szerin a-amino-esoportja tercier^butiloxikarbonil-csoporttal és adott esetben a glutaminsav karboxil-csaportja a tereier-butilészter-csoporttal védve van, a nevezett tetradekapeptid p-fenilazoíbenzilészterével kondenzációba viszszük. Az utóbbi p-fenilazobenzilészter származékban a lizin-gyökök oldallámoban álló amino-csoiportjai ftalil-gyökökkel védve vannak. A kondenzáció lezajlása után az amino-csoportok védő csoportjait és a tercier-lbutilésztercsoportokat valamely savval' pl. trifluorecetsawal lehasítjuk és a tetrakozapeptid^p-fenilazobenzilésztert hidrazinmonoaoetát segítségével hidraziddá átalakítjuk. Az említett tetradekapeptid származékot pl. Ne-ítalil-L-lizil-Ne-ítalil-L-lizil-NSHftalil-L4izil-Nä^ftalil-L-lizil-LHprolil-L-valil-HNff-iftalil-iL4izil-jL^valil-L-tirozilí-!LHprolin-p-ifenilazofoenzilészternek (amelyet az 1 2íl2 980 számú német szabadalom szerint előállított dekapaptid-származékhoz analóg módon nyerhetünk, éspedig a BOC-Arg(NQ2)-OH-t BOC-Liz(!Ft)-OH-csoporttál kicseréljük] és BQC-L-valil-glicinnek izobutiliklórkarbonát jelenlétében történő kondenzációja útján állítjuk elő, a jelenlevő BOC-csoportot tr if luor ecetsavval lehasítjuk, a dodekapeptidésztert BOC-N*Mftalil-L-lizn-Liprolinnal izobutilklórkarbonát jelenlétében ismét kondenzáljuk és a kapott tetradekapqptid BOC-csoportját trif luorecetsavval * lehasítjuk. A tetrakozapeptid előállítására alkalmas további eljárás abban áll, hogy az L-szeril-L-tirozünL-szeril-L-metionin összetételű tetrapeptidet, amelyben a-amino-esoport védve van, pl. tereier-butiloxikar-ibonil-csoporttal, . az L-glutamil(vagy glutammilJ-L-hisztidil-L-ifenilalanil-L-argmil-jL-triptotfil-glicil-iL-lizil-L-prolil-L^valil-glicil-L-lizil-L-lizil-L4izil^L-lizil-L-prolil-L-valil-L4izil-L-valil-L-tirozil-L-tprolüi összetételű ejkozapeptiddel, amelyben a lizin-gyökök oldalláncban álló amino-csoportjai pl. tercier-butiloxikarbonil-jcsoportokkal és adott esetben a glut aminsav Y-^karboxil-csoportjai pl. - tercier-butilészter-csoportokfeal Védve, illetve észterezve vannak, kondenzációba viszünk. A kondenzációs módszer során előnyösen az azidos 5 módszert használjuk. A találmány öltalmi köre kiterjed azokra az eljárási változatokra is, amelyeknél az eljárás bármely szakaszában nyert közibenső terméket kiinduló anyagként használjuk és a még hiány-10 zó reakciólépéseket elvégezzük, valamint azok az éljárásváltozatok is, amelyeknél az eljárást bármely lépésben megszakítjuk. A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá a nyert közbenső termékek is. 15 Az alkalmazott eljárási módszertől függően az új vegyületeket szabad bázis vagy sók formájában nyerjük. A sókból önmagában ismert módszerekkel a bázisokat felszabadíthatjuk. A szabad bázisokból pedig gyógyászatilag alkalmas 20 sók képzésénél használt savakkal ismét sókat nyerhetünk. A gyógyászatilag alkalmazható savak közül a következőket soroljuk fel: szervetlen savak, mint halogénhidrogénsavak, pl. sósav vagy hidrogénbromid, perklórsav, salét-25 romsav vagy rodánsav, kén- vagy foszforsavak, vagy szerves savak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, iborkősav, citromsav, aszkor-30 binsav, hidroximaleinsav, dilhidroximaleinsav, benzoesav, fenilécetsav, 4-aminofoenzoesav, 4--Jüdroxibenzoesav, antranilsav, fahéjsav, mandulasav, szalicilsav, 4-aminoszalicilsav, 2-fenoxi'bénzoesav, 2^acetoxibenzoesav, metánszulfon-35 sav, etánszulfonsav, hidroxietánszulifonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, vagy szulfonilsav. , A találmány szerint előállított peptideket 40 gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények a peptideken kívül enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, gyógyászati, szerves vagy szervetlen hordozóanyagot tartalmaznak. Hordozó-45 anyagként főként olyan anyagok jönnek számításba, amelyek a polipeptidekkel nem lépnek reakcióba, mint pl. a következőkben felsoroltak: zselatin, tejcukor, glukóz, konyhasó, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, 50 benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelinok, koleszterin vagy más ismert gyógyászati hordozóanyag. A gyógyászati készítményeket pi. liofilizáljuk vagy folyékony- formában oldatókként, szuszpenziókként vagy emulziókként sze-55 reljük ki, adott esetben, pedig a készítményeket sterilizáljuk. Az említett gyógyászati készítmények, továbbá segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgáló-Tszereket, végül más, gyógyászatilag hatékony 60 anyagot is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket főként az ACTH-terápiában szokásos nyújtott hatást előidéző szerekkel kombináljuk. Ilyen szerekként említjük pl. az alábbiakat: zselatin, politfloretin-65 foszfát, karboximetilcellulóz vagy a fentiekben 3