154907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta,10alfa-szteroidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
154907 13 14 Az infravörös és a mágneses magrezonanciaszínkép, valamint a tömegspektrum összhangban áll a vegyület molekulaszerkezetével. B) 386 mg (1 millimól) 16<x,17a-izopripilidéndioxi-9/3,10a-pregn-4-én-3,20-dion és 295 mg (1,3 millimól 2,3-diklór-5,6-di:CÍán-ibenzokino.n 10 ml tisztított dioxánnal. készített szuszpenzióját 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. 20 percen belül teljes oldódás következik be. Az elegyhez lehűlés után nátriumhidrogénkarbonátot és némi vizet adunk, majd 3 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután leszűrjük, a szűredéket vákuumban bepároljuk, a maradékot benzolban oldjuk és az oldatot szilikagélen a fentiekben leírthoz hasonló módon kromatografáljuk. A li6a.,! 17a-izopropilidéndjóxi-9/?,10a-pregna-l,4-dién-3,20-diont metiléniklorid és diizopropiléter elegyéből történő átkristályosítás után tiszta állapotiban kapjuk. / A kapott termék 173—174 C°-on olvad; fizikai állandói teljesen megegyeznek az A) alatt leírt eljárás termékének adataival. 10. példa: 16a,17a-izopropilidéndioxi-9/9,10ff-pregna-l,4,6--trién-3,20-dion. 384 mg (1 millimól) 16ö,17a-izopropilidéndioxi^/^lOa-pregna^jS-dién-S^O-diont és 2195 mg (1,3 millimól) 2,3-di:klór-5,S-dicián-t>enzokinont 10 ml 2%0 sósavat is tartalmazó tisztított dioxánban oldunk és az oldatot 1,5 óra hosszat keverjük szolbahőfokon. Az elegyhez ezután feleslegben levő nátriumkarbonátot és némi vizet adunk, majd 3 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután szűrjük és a szűredéket vákuumban bepároljuk. A (maradékot benzolban oldjuk és negyvenszeres mennyiségű szilikjagélen kromatografáljuk. A l!6ía,17a-izopropilidéndioxi-;9/?,lOanpregna-l,4,6-trién-3,20-diont petroléter és éter 1 : 1 arányú elegyóvel eluáljuk, majd metilénklorid és diizopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott termék 203 C°on olvad. ~ [a]25 D = — 327 ±5° (dioxán). Ibolyántúli színkép: - etanol = 221.5 imiilimikron: £ = 12 600; ^ max° = 252 millimikron; « = 9eeo;^ max° = 300,5 millimikron; £ — 13 080. 10 20 25 30 40 45 50 A termék infravörös, mágneses magrezonancia és tömegspektruma összhangban áll a vegyület molekulaszerkezetével. 60 2 g 16ia,17a-izopropilidéndioxi-9/j,lÖa -pregn-4--én-3,20-diont kloroformban oldunk, majd az oldatot egyenletesen elkeverjük 194 g tejcukorral. Az elegyet 1 óra hosszat szárítjuk 40 C° hőmérsékleten. Azután 2 g zselatin 10%-os vizes oldatával megnedvesítjük az elegyet és egy 20-as finomságú szitán átnyomjuk. Az anyagot 24 óra hosszat szárítjuk 40 C° hőmérsékleten, majd az így szemesésített terméket ismét átnyomjuk egy 20-as finomságú szitán. A kapott terméket lemérjük és megfelelő mennyiségű talkumot és magnéziumsztearátot (előnyösen 25 mg, ill. 2 mg mennyiségben) keverünk hozzá. A keveréket homogenizáljuk és 225 mg egyenkénti súlyú tablettákká sajtoljuk. 12. példa: -Injekciós készítmény előállítása. 16a, 17a-izopr opilidéndioxi-9/?, 1 Oa-ipreg.na-4,6--dién-3,i20-diont hatóanyagként tartalmazó injekciós-folyadékot az alábbi, módon állíthatunk elő: 5,00 g hatóanyagot 60 C° hőmérsékleten feloldunk 90 ml 2 tf% benzilalkohol és 48 tf.% benzilbenzoát ricinusolajjal készített oldatában. A kapott oldatot szobahőfokra hűtjük le, majd ugyanilyen összetételű ricinusolajos oldattal 100 ml térfogatra töltjük fel. Az elegyet keveréssel homogenizáljuk, majd leszűrjük. A mégszűrt oldatot ampullákba és/vagy fiolákba töltjük, ezeket leforrasztjuk, ill. lezárjuk és 120 C° hőmérsékleten történő 1 órai hevítéssel sterilizáljuk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletnek meg felelő új 9/?,10«-szteroidok — e képletben R3 34íeto-4-dehidro-, • 3-keto-4,6-bisz-dehidró-, 3nketo-l ,4-bisz-dehidro-, 3-alkoxi-3,öj bisz-dehidro- vagy 3^aciloxi-3,5Hbisz-dehidro-csoportot, R6 hidrogénatomot, fluor-, klór- vagy Ibrómatomot vágy metilcsoportot, Räi hidrogénatomot, hidroxi- vagy aciloxi-csoiportot, 55 X1 hidrogénatomot, alku-, aril-, aralkil- vagy heterociklil-csoportot, X2 hidrogénatomot, alk.il-, aril-, aralkil- vagy heterociklil-csoportot képvisel, 11. példa: Taíblettázott készítmény előállítása 16a,17a-izopropilidéndioxi-9/5,löa-pregn-4-én-3,20-diorfból. 65 de ha R3 helyén 3-aciloxi-3,5-^bisz-dehidro-csoport áll, akkor Rs csak hidrogénatom vagy :metilcsoport lehet — előállítására, azzal jellemezve, hogy
