154904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-nor-tesztoszteron-észterek előállítására
154904 zésre felhasználható szerves dikarbonsav valamely telített vagy telítetlen, esetleg eliágazó láncú vagy ciklusos alifás difcarhónsav, továbbá aromás vagy aralifás dikaribonsarv lehet. E savak helyettesítve is lehetnek pl. halogénnel, amino csoportokkal, éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportokkal. Az ilyen, a találmány szerinti eljárásiban felhasználható diikaribonsavak példáiként a következők említhetők: oxálsav, maionsav, foorostyánkős&v, adipinsáv, szübeünsav, ibrasszilimsav, dodiekán-Hdikarbonsav, hexadekán-diikarlborísav,. glutámsav, a-fa-óm-azelainsav, tetraimetil-adipinsav, hexahidroftálsav, fuimársav, maleinsav, mezakonsav, traumatinsay, ftálsav, a benzolgyűrűben helyettesített ftálsavak, ' f enilénecetsav-ß-propionsav. Az észterezési reakciót rendszerint a megfelelő diikarbonisav valamely dihalogenidjével, előnyösen a dikloriddal folytathatjuk le. Ezeket az észterező reagenseket oly módon állíthatjuk elő, hogy a dikanbonsavat valamely klórozószerrel, pl. tionilkloriddal kezeljük. Lefolytatható az észterezés oly módon is, hogy a 17/?-hidroxi-szteroidot és a szabad dikanbonsavat reagáltatjuk egymással, valamely dehidratáió hatású szer jelenlétében. A taMknány szerinti eljárással előállítható új vegyületek előnyös hatását a 19-nor-tesztoszteron-di-adipinát . (a találmány szerinti új vegyület) és a 19-nor-tesztoszteron-jfenilpropionát (ismert, igen előnyös anaboliás-andirogénrsrányt mutató vegyület) felhasználásával lefolytatott ' összehasonlító farmakológiai kísérletek eredményei szemléltetik. E kísérleteket' oly módon folytatjuk le, hogy a vizsgálandó vegyületeket 1 mg egyszeri adagban ad tűik be him patkányoknak, majd 1 hét múlva és 2 hét múlva megmértük a musculus levator ani (M.L.A.) súlygyarapodását •— ami az anaiboliás (miotrop) aktivitás mértékéül szolgál — továbbá a vesiculum seminale és a prostata ventralis súlygyarapodását, mely utóbbiak az androgen aktivitás mértékét mutatják. A kapott eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze. 10 15 20 25 £0 35 40 45 A fenti táblázat adataiból kitűnik, hogy 1 hét után a vizsgált "két vegyület anaboliás aktivitása gyakorlatilag megegyező volt, két hét múlva azonibian az adipinát számottevően erősebb hatású volt. Emellett az adipinát anaboliás/ androgen hatás-aránya mindkét esetiben valamivel kedvezőbb volt a fénilpropionáténál. A 19-nor-tesztoszteron és a 4-helyzettoen helyettesített 19-nor-tesztosztéron dikaríbonsavas diésztereinök igen erős androgen aktivitása és kedvező analboliás/androgén hatás-aránya igen meglepő, tekintettel arra a tényre, hogy. a 19-nor-tesztoszteron dikarbonsavakkal képezett monoészterei, mint pl. a 19-nor-tesztoszteron-hemiszufocinát, 19-nor-tesztoszteron-hemiadÍjpinát és ll9-nor-tesztoszteron-hemiimalonát e szempontból gyakorlatilag hatástalanok, amint ezt a 19-nor-tesztoszteron-fenilpropioináttal és 19-nor-tesztoszteron-hemiszukoináttal végzett összehasonlító farmakológiai kísérletek eredményei az aláiblbi (II) táblázat szerint mutatják. II. táblázat PatkáVesiVegyület nyok M.L.A. culum száma seminale 1 hét után Kontroll . 6 13,0 6,0 Fenilpropionat (2x74 mg) 6 • 40,6 22,9 Hemiszuk cinét (2x2 mg) 6 14,8 .. 7,7 A 19-nor-tesztoszteron^heimiszukeinát a 19--nor-tesztoszteron-fenilpropionátnál nyolcszor nagyobb adagban sem okoz számottevő súlygyarapodást egy hét után sem a musculus levator ani, sem a seminalis vesiculumok súlyában.. A találmány szerinti eljárás közelebbről az alábbi példák szemléltetik. ; "' I. táblázat PatkáVesi-Vegyület nyok száma M.L.A. cufliüm seminale Prostata 1 xil mg 1 hét után Kontroll 6 17,2 6,9 9,3 Fenilpropionat 6 V 56,2 32,6 43,2 Adipinát 6 55,4 24,4 32,7 lxl mg 2 hét után Kontroll 6 29,3 6,8 7,9 Fenilpropionat 6 55,7 18,4 19,5 Adipinát 6 68,3 17,3 16,3" 1. példa: 50 A) Adipinsav^diklorid előállítása. 210 ml tionilkloridhoz 100 g adipinsavat adunk, majd az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyiató hűtő alatt. Azután a reakcióeie-55 gyet vákuumban frakeionáltan desztilláljuk; a 15 mm Hg-oszlop nyomás alatt 116—^120 C°-, on átmenő frakcióban kapjuk a kívánt terméket, az adipinsav-dikioiridot. 60 B) 19-nor-tesztoszteron-dÍHadipinát előállítása. 5 g 19-nor-tesztoszteront 25 ml piridiníben oldunk, majd 5 g adipinsav^dikloridot adunk hozzá. Az elegyet 16 óra hosszat keverjük 50 C° 65 hőmérsékleten, majd vízbe öntjük és kloro-2
