154880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaternér 5-ammóniummetil-4-amino-2-R-pirimidinsó vegyületek és savakkal képzett addíciós sóik előállítására
15 154880 16 Hg-oszlop nyomás alatt 78°-on átmenő ciklobutiliacetonitrilt felfogjuk. 11,6 g ciklobutilacetonitrilt 5,6 g etanolban oldunk, az oldatot —30° és —40° közötti hőmérsékleten 9,9 g vízmentes bórhidrogénsavval kezeljük és a reakcióelegyet —15° hőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk. A levált kristályos terméket szűréssel elkülönítjük és főszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk. A kívánt ciklobutilacetimino-etiléter-hidrobromid olvadáspontja 79—81°. Az így kapott ciklofoutil-acetimmo-etiléter-hidröbromidot 10 ml vízmentes etanolban oldjuk és telített etanolos ammóniaoldat kis feleslegével kezeljük. A reakcióelegyet szobahőfokon 16 óra hosszat keverjük, majd kis térfogatra pároljuk be. A kapott kristályos terméket leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk; az így kapott ciklobutil-acetamidin-hidrobromid 152—156°-on olvad. 2,3 g nátrium 100 ml vízmentes etanollal készített oldatához 0° hőmérsékleten, 1/2 óra alatt hozzáadjuk 18,4 g ciklobutil-acetamidin-hidrobromid 100 ml vízmentes etanollal készített oldatát. Az elegyet 15 percig keverjük hidegen, majd a képződött nátriumbromidot kiszűrjük. A szűredéket 0° és —15° közötti hőmérsékleten 1/2 óra alatt hozzáadjuk 12 g etoximetilén-malodinitril 110 ml etanollal készített oldatához, majd az elegyet 4 óra hosszat keverjük 0° hőmérsékleten. A levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, kismennyiségű hideg vízmentes etanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 4-amino-5^ciano^2-ciklobutilmetilnpirimidin 179—181°-on olvad. 18,8 g 4-amino-5-ciano-2-ciklobutilmetil-pirimidin és kb. 5 g Raney-nikkel elegyét 250 ml metanol és 50 ml cseppfolyós ammónia elegyében, kb. 3 atm kezdeti hidrogénnyomás alatt az elméleti hidirogénmennyiség felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük, a szűredéket bepároljuk, az olajszerű maradékot vízmentes etanolban áldjuk, majd pozitív kongóvörös-ireakcióig etanolos hidrogénkloridoldatot, adunk hozzá. Az ennek hatására íevált hidrokloridot leszűrjük és vízmentes etanollal mossuk. A kapott 4-ammo-5-aminometil-2-ciklobutilmetil-pirimidknhidroklorid 259—262°-on olvad. 24,3 g nátriumnitritet 1000 ml vízben oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 82,5 g 4--amino-S-aminometil^-iciklobutilmetil^pirimidin-Jdihidroklorid 1100 ml vízzel készített oldatához; a hozzáadást 50—55° hőmérsékleten 2 óra alatt folytatjuk le. A reakcióelegyet azután 6 óra hosszat keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd leszűrjük, csökkentett nyomás alatt betöiményítjük és hidegen telített vizes nátriumfcaípbonátoldattal tmeglúgosítjuk. A képződött szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük, kismennyiségű hideg vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott 4-amino-2-ciWobutilmetil^5-hidroximetil-piriimidin etilacetátból történő átkristályosítás után 137°-on olvad. C) példa: 9,2 g 4-amino-2-ciklobutiltmetil-5-hidroximetil-pirimidint 75 ml 2-pikolinban oldunk és az 5 oldathoz szobahőfokon, keverés közben 9,1 g p-toluolszulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet azután 2 napig —15° hőmérsékleten, majd 4 napig szobahőfokon állni hagyjuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd 10 terméket acetonnal mossuk. A kapott (IV) képletű 4Hamino^2HCÍklobutilímeitil-5->(2^m;etól-p!ÍridiniumJ-imetilHpiirimidin-klorid-ihidroklorid 220— 224°-on olvad. 15 D) példa: 2,2 g 4-amino-2-ciklopentilM5-hidroximetil-pirimidint 12 ml átdesztillált 2-pikolinban oldunk és az oldathoz keverés közben 2,15 g p-toluol-20 szulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőfokon 36 óra hosszat állni hagyjuk, majd éterrel hígítjuk, amikoris gyantaszerű csapadék képződik, amely kaparás hatására kristályosodik. A 2-pikolin feleslegét a szupernatáns fo-25 iyadék dekantálása útján eltávolítjuk, a csapadékot izopropanolban oldjuk és éterrel kicsapjuk; ezt a kicsapást még háromszor megismételjük. Végül a kapott szilárd terméket 100 ml 0,06 n sósavoldatban oldjuk és az oldatot egy 30 klorid-alakban levő ioncserélő gyantán (Amberlite IRA 400) keresztül vezetjük. Az eluátumot vízfürdőn bepároljuk; az így kapott termék az (V) képletű 4-amino-2-ciklopentil-5--(2-tmetil^pÍ!ridini'Um)-metil-pirimidin-klorid-w J hidroklorid. E) példa: 18,5 g 4-amino-2-ciklopropilmetil-5ihidroxi-40 metil^pirimidint 100 ml 2-pikolámban oldunk és az oldathoz 19,9 g p-toluolszulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet 4 napig hagyjuk szobahőfokon állni, majd éterrel hígítjuk, aminek hatására csapadék képződik. A szupernatáns ol-45 datot dekantáljuk, a maradékot izopropanolban oldjuk és terméket éterrel kicsapjuk. Ezt az átesapási műveletet még négyszer megismételjük, mindaddig, míg 2-pikolin jelenléte már nem mutatható ki. A kapott szilárd terméket 5Q azután 100 ml vízben oldjuk és az oldatot egy klorid-alakban levő ioncserélő gyantával (Amberlite IRA 400) töltött oszlopon vezetjük keresztül. A vizes szűredéket csökkentett nyomás alatt bepároljuk és a maradékot metanol 55 és izopropanol elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott (VI) képletű 4-ammo-2-^ciklopropil-metil-^5-<(2-imetil-piridmium^metil)-pirimidin-klorid-hidroklorid 225,5—226,5°-on olvad. 60 A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állíthatjuk elő: 41,1 g litiumalumíniumhidridet 300 ml vízmentes éteriben szuszpendálunk, majd e szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadjuk 100 g 65 ciklopropánkarbonsav 300 ml éterrel készített 8
