154880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaternér 5-ammóniummetil-4-amino-2-R-pirimidinsó vegyületek és savakkal képzett addíciós sóik előállítására

154880 11 12 képezett addíciós só alakjában nyerhetjük. A szabad állapotban levő vegyületek és sóik közötti szoros összefüggésre való tekintettel mindaz, amit e leírásban a szabad vegyületekre ill. a sókra vonatkozólag mondunk, értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókra ül. szabad vegyületekre is értendő. Az előállított addíciós sókat egyébként önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő szabad vegyületekké, pl. oly módon, hogy a sót valamely enyhe alkalikus szerrel, mint alkálikarbonátokkal vagy alkálihidrogénkarbonátokkal reagáltatjuk. A sók egymagában ismert módon, pl. erre alkalmas ioncserélők segítségével más savval képezett addíciós sóvá is átalakíthatók. Hasonlóan a kvaternér bázisokhoz ül. pszeudofoázisökhoz, a szabad vegyületeket is átalakíthatjuk szervetlen vagy szerves savakkal való kezelés útján a megfelelő addíciós sókká; e célra elsősorban gyógyászati célokra alkalmazható sókat képező, pl. az X~ aniont szolgáltató savakat alkalmazunk. Az Rö

kvaternér ammóniumcsoport átkvaternizálás útján, önmagában ismert módon alakítható át a kívánt Rx

csoporttá; előnyösen a megfelelő heterociklusos bázis feleslegének alkalmazásával. A fentemlített reakciókat önmagukban ismert módszerekkel, hígítószerek nélkül vagy hígítószerek, különösen a reagáló anyagokkal szemben közömbös, de azokat oldani képes oldószerek jelenlétében, katalizátorok és/vagy kondenzálószerek alkalmazásával vagy enélkül, adott esetben közömbös gázlégkörben, alacsony hőfokon, szobahőmérsékleten vagy előnyösen a szobahőfoknál magasabb hőmérsékleten, közönséges vagy megnövelt nyomás alatt folytathatjuk le. -malonsav-dinitrillel reagáltatunk, a kapott 4--amino-5-cián-2-R-pirimidint a megfelelő 5--aminometü-vegyületté redukáljuk, pl. katalitikusan aktivált hidrogénnel, majd az így kapott 5-aminometü-vegyületet pl. salétromsav segítségével a kívánt 5-hidroximetü-vegyüIetté alakítjuk át. A kapott alkoholt ezután önmagukban ismert módszerekkel reakcióképes észterré vagy éterré alakíthatjuk, pl. valamely tionü- vagy foszforhalogeniddel, kénsav- vagy szulfonsavhalogeniddel, mint tionü-, szulfuril-, p-toluolszulfonü-, vagy p-ibróm-benzolszulfonükloriddal való kezelés útján. A kapott 4-amino-5-4halogénmetü-2-R-pirimidin-vegyületet azután valamely vízmentes alkohoüal vagy merkaptánnal reagáltatva alakíthatjuk a kívánt éterré. Ez utóbbiakat előállíthatjuk pl. valamely R-karbonsav-amidm savval képezett addíciós sójának egy éterezett alfa-alkoximetil-ihéta-Ro,-í>rapionitrülel való reagáltatása útján is. A kvaternér bázisok és pszeudobázisok előállítása a megfelelő oxo-vegyületek, tehát a ciklusos amidok pl. komplex könnyűfémhidridekkel, mint litiumalumímumhidriddel vagy nátriumjbóirhidíriddel való redukálása útján történhet. Az alábbi példákban részletesebben ismertetjük az új vegyületek előállítási módjait. E példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. A példák szerinti eljárásban felhasználásra kerülő ioncserélőket Ullmann, Encyclopädie der technischen Chemie, 8. kötet (1957) ismerteti; az „Amberlite IRA 400" elnevezésű gyanta egy kvaternér ammómumionokat tartalmazó bázisos ioncserélő, amelyet pl. a 2 591573 sz. amerikai szabadalmi leírás ismertet. A) példa: 20,2 g 4-amino-2-ciklopentil-5-hidroximetil-pirimidin-hidroklorid vizes oldatát telített vizes káliumkarbonátoldattal meglúgosítjuk és a szerves anyagot n^butanollal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot szárazra pároljuk be. A maradékként kapott 9,7 g 4-amino-2-^ciklopentil-6-hidroximetüj

pirimidint (op. 101'— 104°) 50 ml 2,4-lutidinban oldjuk. Az oldathoz szobahőfokon, részletekben hozzáadunk 9,73 g por alakú p-toluolszulfoniUkloridot és az elegyet néhány napig —15° hőmérsékleten, majd öt napig szobahőfokon állni hagyjuk, amikoris a termék kiválik az oldatból. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük, izopropanollal mossuk, majd metanol és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk, ily módon a (II) képletű 4--amino^2-ciklopentü-5-'(2,4-dimetü-piridinium)-jmetü-pirimidin-klorid^hidrokloridot kapjuk; a metanol eltávolítása céljából történő bepárlás során kikristályosodó vegyület 254—255°on olvad. A fenti eljárás során felhasználásra kerülő kiindulóanyag pl. az alábbi módon állítható elő: A találmány köre kiterjed az eljárás olyr

an 40 kiviteli módjaira is, amelyek szerint valamely, az eljárás bármely szakaszában közbenső termékként nyerhető vegyületből indulunk ki és csupán a végtermékig még hátralevő reakciólépéseket folytatjuk le, vagy pedig az eljá- 45 rást annak valamely lépésében megszakítjuk vagy a kiindulóanyagokat az adott reakciókörülmények között képezzük, vagy a reagáló anyagokat származékaik, pl. sóik alakjában alkalmazzuk, így pl. az 5-Ro,-jmetil-vegyület 50. reakcióképes észterét, pl. szulfonsavészterét előnyösen az adott reakciókörülmények között, vagyis a heterociklusos vegyület jelenlétében hozhatjuk létre. Az eljárásban előnyösen oly kiindulóánya- 55 gokat alkalmazunk, amelyekből a fentebb különösen értékesnek mondott vegyületeket nyerhetjük termékként. Az eljárás kiindulóanyagai vagy már ismert vegyületek, vagy — amennyiben újak — ön- go magukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Így pl. a 4-amino-5-hidroximetü-2-R-ipirimidineket oly módon nyerhetjük, hogy valamely R-karbonsav-amidint vagy valamely megfelelő imidoésztert egy rövidszénláncú alkoxí-metilén- gs 10 15 20 SS 30 SS 40 45 5Ü 55 SS 6