154877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1,2-dihidrokinolin-N-karbonsav-származékok előállítására
7 154877 8 dottunk, majd 50 ml-es Claisen-lombikba vittünk át, amely fel volt szerelve 10x1 cm-es Vigreux-kolonnával. Az étert ledesztilláltuk, és a maradékot is lehajtottuk. így 9 g (45%) 1,2--dihidrokinolint kaptunk, 110—115 C°/7 Hg iiim forrásponttal; ez az anyag szobahőmérsékleten megszilárdult. Forrásban levő petroléterből {>fp.: 66—75 C°) végeztünk átkristályosítást, 10 ml oldószert használva; az így kapott termék 62—66 C° olvadásponttal rendelkezett. B) Etil-1,2-dihidrökinolin-N-karboxilát előállítása 15,13 g 1,2-dihidrokinolin (115 millimól) 40 ml benzollal készített szuszpenziójához és 16,0 ml trietilaminhoz (115 millimól) cseppenként, keverés közben, 5 C°-ra való hűtés közben hozzáadtuk 22 ml (230 millimól) etilklórformiát 40 ml száraz benzollal készített oldatát. Szobahőmérsékleten egy órán át végzett keverés után a trietilamin-hidrokloridot leszűrtük, a szűredéket extraháltuk híg vizes sósavval, majd a benzolos oldatot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és a maradékot vákuumban frakcionáltuk. Ilyen módon a X képletű etil-1,2-dihidrokinolin-N-karboxiláthoz j ütöttünk, a frakció 0,5 Hg mm nyomáson 118—120 C°-on forrt. Hozam: 50—75%, Ezt a terméket 98—100 C°/0,04 Hg mm hőmérsékleten desztilláltuk. Elemzési eredmény QaH^NC^-re vonatkoztatva: Számított: C: 70,92%;, H: 6,44%, N: 6,89% Talált: C: 72,57%, H: 6,55%, N: 6,62%. Az utraibolya spektrum konjugált kettős kötés jelenlétét mutatta 233 millimikronnál («= = 27 770) etanolban 7,lxl0~5 mól koncentráció mellett. Az infravörös és mágneses magrezonancia spektrumok összhangban voltak a feltételezett szerkezettel. Ez a vegyület hasznos analgézikus, trankvilláns, szedatív, spinalis depresszáns és vérnyomáscsökkentő tulajdonságokat mutat állatoknál, bár a megfelelő tetrahidrcnszármazékot, vagyis az etil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-N-karboxilátot minden jelentős farmakológiai hatékonyságtól mentesnek találtuk. A fentebb leírt etil-1,2-dihidrokinolin-N-karboxilátot a Sigmund et al. által ismertetett TProc. Soc. Expt'l. Biol. and Med., 95, 729 (1957)] fenilkinonos próbával vizsgáltuk analgézikus aktivitásra. E próba során az analgézikum csökkenti az egérben előidézett vonaglás! 150 mg/kg p.o. adagok esetén egerekben a fenil-p4rinon befecskendezése előtt 50 perccel adagolva, az első óra végén az előidézett vonaglás csökkenése 65% volt aszpirin esetében és 100% e vegyület esetében. 80%-os csökkenést tapasztaltunk, amikor a sokkal kisebb, 37,5 mg/kg dózist alkalmaztuk, míg 18,75 mg/ /kg dózis esetén a csökkenés mértéke 57%-nak adódott. Ez azt mutatja, hogy a vegyület analgézikus hatékonyságú. 2 mg/kg p.o- dózisokat adagolva egereknek J. W. Bastian és S. A. Ridlon módszerével [Fed. Proc. 17 (1), 13:67 (19i5ß)] spinalis depreszszáns aktivitást észleltünk. E vegyület trankvilláns hatékonyságát mutatja, hogy 12,5 mg/kg p.o. dózisok esetén gátolni tudta a feltételes reflexet olyan szokásos kísérletben, amelynek során a patkányokat arra szoktatjuk, hogy egy rúdra felmásszanak, amikor egy elektromos csengő megszólal, hogy elkerüljék az áramütést, amelyet lábaikon keresztül kapnának, ha a kalitka padlóján maradnának. E vegyület LD50 értéke egerek esetén legalább 180 mg/kg volt i.p. adagolás esetén, ami azt mutatja, hogy a toxikus dózis jóval nagyobb volt, mint a fentebb használt hatásos dózisok. 2. példa: Izobutil-1,2-dihidrokmolin-N-karboxilát előállítása (Xl-es képlet) Mindenben az 1. példa szerinti módon jártunk el, azonban az etilklórformiátot izobutilklórformiáttal helyettesítettük. 13,1 g 1,2-dihidrokinolinból, 10,2 g trietilaminból és 10,8 g izobutilklórformiátból 10,5 g (45%-os hozam) izobutiH,2-dihidrokinolin-N-karboxilátot kaptunk, 115—120 C°/0,05 Hg mm forrásponttal. Elemzési eredmény C14 H 17 N0 2 ^re vonatkoztatva : Számított: C: 72,70%, H: 7,41%, N: 6,06%, Talált: C: 72,53%, H: 7,34%, N: 6,07%. 3. példa: /5-klóretil-l ,2-dihidrokinolin-N-karboxilát előállítása 9,1 g (70 millimól) l,2^dihidrokinolin 55 ml benzollal készített szusapenziójához 10 ml (75 millimól) trietilamint adtunk. Az oldatot 10 C°-ra hűtöttük, és 20 ml benzolban 10,2 g (70 millimól) /J-klóretil-klórformiátot (Cl— —CO—O—CH2CH 2 C1) adtunk hozzá cseppenként, keverés és hűtés közben. Szobahőmérsékleten 5 napon át tartó állás után a reakcióelegyet mostuk 150 ml 3 n sósavval, és a szerves fázist dekantáltuk és ismét mostuk 150 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal. A szerves fázist elkülönítettük és nátriumszulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláltuk. A maradékot desztilláltuk, majd újra desztilláltuk 130 C°/0,05 Hg mm-en. Ilyen módon 7,0 g ß~klovetU-1,2-.dihidrokinohn-N-kaBboxilátOt kaptunk. 10 i5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
