154859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dekapeptidek előállítására az adrenokortikotrop hormon molekula első tíz aminosav-gyökének szekvenciájával a molekula N-végződésétől számítva
MAGYAR N EPKÖZTÄRS AS AG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1966. VII. 27. (OA—323) Hollandiai elsőbbsége: 1965. VII. 28. Közzététel napja: 1967. XII. 22. Megjelent: 1969. I. 31. 154859 Szabadalmi osztály: 12 q 1—13 Nemzetközi osztály: C 07 c4 Decimái osztályozás: Feltaláló: Greven Hendrik Maria vegyész, Heesch, Hollandia, Tulajdonos: N. V. ORGANON, Oss, Hollandia Eljárás dekapeptidek előállítására az adrenokortikotrop hormon molekula első tíz aminosav-gyökének szekvenciájával a molekula N-végződésétől számítva 10 A találmány tárgya eljárás olyan új dekapeptidek előállítására, melyeknek molekulája az N^végződéstöl számítva az adrenokortikotrop hormon molekula első 10 aminosav-gyökének szekvenciáját mutatja. Az ilyen aminosavHSzakvenciájú ismert dekapeptidet, amelyben az optikailag aktív aminosav-gyökök mind Lnkonfigurációjúak, már leírták, pl. a Helv. Chim. Acta-ban [44, 1991 (1961)]. Ismeretes, hogy ez a vegyület ingerli a melanocitákat (MSH hatás) (Recent Progress in Hormone Research, 18, 63 [196.2]). Ez a dekapeptid ösztönzi továbbá az adrenokortikotrop hormon (ACTH) kiválasztását az agyalapi mirigyből 15 (CRF hatás), ld. Experientia 16, 414 (1960). Végül leírták a Natiurenben (189, 681 [1961]), hogy ez a peptid in vitro az iránta érzékeny állatfajok zsírszövetével történő inkubáció után hatást gyakorol a zsír-larakódásak mobilizálására, felemelve a szabad zsírsavak szintjét az inkubációs közegben. Az utóbbi hatás nyulak zsírszövetén legkisebb hatásos adagként mérve kb. 1/14 része az ACTH hatásnak, Id. Arch. Biochem. Biophys. 99, 294 (1962). Eljárást találtunk biológiailag aktív dekapeptidek előállítására az adrenokortikotirop hormon molekula első 10 aminosav-ügyökének szekvenciájával a molekula N-végződésétől számítva. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy 30 20 25 L-aminosavakból isimert módon végzett peptidszintézis útján olyan dekapeptidet állítunk elő, amelyben legalább a fenilalanin-gyök D-konfiguráeiójú. Az új dekapeptidek abban különböznek az ismert dekapeptidtől, amelyben az első 9 aminosavgyök L-fconfigurációjú, hogy nagyobb az in vitro 50%-os reakció mellett és az in vivo mért zsíirnmobilizáló hatásuk. Például a 7-D-Phe-dekapeptid hatása tízszer nagyobb az ismert dekapeptid hatásánál. Azt találtuk, továbbá hogy azoknak a dekapeptideknek, amelyekben legalább a fenilalanin gyök D-konfigurációjú, meglepő hatásuk van patkányok beidegzett viselkedésére, ami az elsajátított viselkedés gyorsabb megszűnésében mutatkozik. Ezeknek a vegyületeknek az előállítása történhet az L-iaminosavakból végzett isimert peptid-Bzimtézis módszereivel. Eltekintve az optikai izomériától, ezek a peptidek a következő aminosav-szekvenciával adhatók meg: X H-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg 1 2 3 4 5 6 7 8 -Try-Gly-OH, 9 10 ahol X = OH vagy NH2 . 154859
