154847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-származékok előállítására
154847 4 'benzoesawal, szalicilsavval, fenilecetsavval vagy mandulasavval a megfelelő sóvá alakítjuk át. Az 5-aminometil~3-izoxazolol és gyógyszerészetileg elviselhető savakkal képezett sói már igen kis adagokban is gátlólag hatnak a köz- 5 ponti idegrendszerre. Így különösen a narkotikumok hatását igen erősen fokozzák, hasonlóképpen csökkentik a motilitást, kataton és szedatív hatásuk van, gátolják a tremorin által okozott tremort és atiemetikus (hányáscsilla- 10 pító) hatásuk van. A következő példa a találmányunk szerinti eljárást közelebbről megmagyarázza, anélkül azonban, hogy a találmányt bármilyen formában is korlátozná. A hőmérsékleti adatokat ig Celsius fokokban adjuk meg. Példa: a) 1,02 g (5 mmol) 3-'benziloxi-5-izoxazolkarb- 20 oxaldehidet 20 ml metanolban oldunk, majd ezt az oldatot hozzáadjuk 385 mg (5,5 mmól) hidroxilamin-ihidroklorid 5,5 ml 1 n nátronlúggal készített oldatához. A reakcióelegyet 20°-on 15 órán keresztül állni hagyjuk, majd 50 mi 25 vízzel hígítjuk és a kivált anyagot leszűrjük. Ezt 30 ml széntetrakloridból átikristályosítjuk és így kapjuk a 3Jbenziloxi-5-izoxazolkarboxaldehid-oximot, amely 118—122°-on olvad. b) 436 mg (2 mmól) 3-foenziloxi-5-izoxazol- 1(j karboxaldebid-oximot 20 ml dioxánban oldva 20°-on 50 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 2 órán keresztül közönséges nyomáson hidrálunk, a reakcióelegy 41,5 ml (1,85 mmól, korrigált) hidrogént vesz fel. A katalizá- ,g tor leszűrése után a szűredéket vákuumban bepároljuk, a visszamaradó viszkózus olaj az NMR-spektrum szerint csaknem tiszta 3-hidroxi-5-izoxazolkarboxaldehid-oxim, amelyet közvetlenül felhasználhatunk. ^0 c) A fenti 3-nidroxi-5-izoxazolkarboxaldehid-oximból 193 mg-ot (1,5 mmól) 10 ml abszolút tetrahidrofurániban oldunk, majd 5 ml 0,5 motte tetrahidrofurános diborán oldattal elegyít- 45 jük, ezt követően 90 percig 20°-on keverjük a reakcióelegyet. Ezután óvatosan 10 ml tetrahidrofurán-víz elegyet (1 :1) adunk hozzá, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot néhány csepp metanolos sósavval és 20 ml metanol-tetrahidirofurán eleggyel (1 : 1) kezeljük és szűrjük. A szűredékhez óvatosan trietilamint adunk, mire a 34üdroxi-5-aminometil-izoxazol ikerionos formában kiválik. Az anyagot leszűrjük, majd víz, metanol és tetra- 55 hidrofurán elegyóből átkristályosítjuk, amikoris tiszta 3-hidroxP5-aminometil-izoxazolt kapunk, ennek olvadáspontja 175° (bomlás közben). A 34iidroxi-5-izoxazolkarboxaldehid-oxim elő- 60 - állításához szükséges 3-ibenziloxi-5J izoxazolkarboxaldehidet a következőképpen állítjuk elő: d) 626 g (4,5 mól) 2-(2-nitrovinil)-furánt (előállítható J. Thiele és H. Landers szerint, Ann. 369, 300 [1909]) 6,26 1 jégecetben és 3,13 1 43%- & os brómhidrogénsavíban 9 órán keresztül vízfürdőn melegítünk. A reakcióelegyet ezután vákuumban 3 1 térfogatra bepároljuk, 3 1 vízzel hígítjuk, forraljuk, Hyflo-val és aktív szénnel kezeljük, végül leszűrjük. Az oldat lehűlésekor kristályos anyagot kapunk, melyet szűréssel elkülönítünk. A szűredéket négyízben egyenként 500 ml kloroformmal kirázzuk és az így kapott kivonatokat egyesítjük az említett kristályos anyaggal. A klo-rofonmos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 3-bróm-5-izoxazolpropionsav olvadáspontja 102—106°, a maradéknak benzolból és ciklohexánból történő átkristályosítása után. e) 44 g (0,2 mól) 3-sbróm-5-izoxazolpropionsavat 440 ml tömény kénsavfoan oldunk és mintegy 3 óra leforgása alatt keverés közben cseppenként 80 g (0,8 mól) krómtrioxid 80 ml vízzel készített oldatához elegyítjük 15—20°-on. A reakcióelegyet ezután 800 g jégre öntjük és három ízben egyenként 500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 ml benzol-toluol elegyből (1:1) átkristályosítjuk, így 3-bróm-5-izoxazolkarbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 170— 175°. Az anyalúgból a végtermék és a kiindulási anyag 3 :2 arányú keverékét kaphatjuk, ezt a következő oxidációhoz használhatjuk fel. Ezt a savat még R. Fusco és S. Rossi (lásd az előbbiekben) szerint is előállíthatjuk. f) 30,7 g (0,16 mól) 3-bröm-«5-izoxazolkarbonsavat, 27 g (0,48 mól) káliumhidroxidot és 540 ml benzilalkoholt 2 órán keresztül 140°-on keverünk. A reakcióelegyhez lehűlés után 1,5 1 vizet adunk és három ízben egyenként 1,5 1 éterrel extraháljuk. A vizes fázist aktív szénnel rövid ideig főzzük, szűrjük, majd tömény sósavval elegyítjük. A kivált kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd benzolból átkristályosítjuk. Az így kapott 3-benziloxi-5-izoxazolkarbonsav 119—122°-on olvad. g) 13,1 g (60 mmól) 3-<benziloxi-5-izoxazolkaíbonsavat 65 ml tionilkloriddal 65 ml toluolban 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Ezután 60°-on és csökkentett nyomáson az oldószert és a reagens feleslegét ledesztilláijük. A visszamaradt savkloridot 100 ml abszolút éterben oldva jéghűtés és keverés közben 2,6 g (60 mmól) etilénimin és 6,3 g (62,5 mmól) trietilamin 150 ml abszolút éterrel készített oldatához csepegtetjük hozzá. Az elegyet 30 percig 0°-on reagáltatjuk, majd az így kapott 3-ibenziloxi-iN,N-etilén-5-izoxazolkarboxamid oldathoz 1,14 g (30 mmól) litiumalumíniumhidridiből és 100 ml éterből készített szuszpenziót folyatunk hozzá adagokban. Ezután az anyagot még 30 percig 0°-on keverjük, végül 200 ml 2 n kénsavat csepegtetünk hozzá. A reakcióoldatot Hyflo-val szűrjük, az éteres fázist elválasztjuk, 1 n nátriumhidrogénkarbonát oldattal kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 3^benziloxi-5-izoxazolkariboxaldehid kikristályosodik. 2
