154847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1966. VI. 02. Svájci elsőbbsége: 1965. VI. 03. Közzététel napja: 1967. XII. 22. Megjelent: 1969. I. 31. (GE—601) 154847 Szabadalmi osztály: 12 p 1—5 Nemzetközi osztály: C 07 d4 Decimái osztályozás: Feltalálók : Dr. Gagneux André vegyész, Basel, Dr. Häfliger Franz vegyész, Basel, Prof. Dr. Eugster Conrad, Wallisellen/ZH Tulajdonos: J. R. GEIGY A. G. cég, Basel, Svájc Eljárás izoxazol-származékok előállítására A találmány tárgya: eljárás értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező izoxazol-származékok előállítására. Azt találtuk, hogy az (I.) képletű 3^hidroxi-5-ammo:metil4zoxazolt (5-aminometiil^3-izoxiazoloi), valamint savaddiciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a (II.) képletű S-hidroxi-D-izoxazolkarboxaldehidoximet redukáljuk. A redukciót előnyösen diboránnal szobahőmérsékleten valósítjuk meg, a difooránt valamely alkálifémbórhidridből és alumíniumkloridból „in situ" is képezhetjük. Alkalmas reakcióközeg pl. valamely éterjellegű oxigénatomot tartalmazó szerves oldószer, mint amilyen a tetrahidroíurán, a dioxán, a dietiléter vagy a dibutiléter, illetve a piridin. Redukálószerkent szóbajöhet még pl. a lítiumalumíniumhidrid is ugyancsak valamilyen fent említett éterjellegű oxigénatomot tartalmazó szerves oldószerben. A 3-hidroxi-5-Í2oxazolkarboxaldeheid-oxim kiindulási anyag új vegyület. Előállítása céljából célszerűen a (III.) képletű 3-foenziloxi-5-izoxazolkarboxaldehidből indulunk ki, az ezt követő eljárási lépések ugyancsak találmányunk oltalmi körébe tartoznak. Az említett (III.) képletű vegyület is új és azt előnyösen az isimert 3-forómvagy 3-iklár-a5-4zoxazoikarbonsav!ból [lásd R. Fuiäco és S. Rossi, Rend. 1st. Lombardo Sei. Pt. I. Classe Sei. Mat. e Nat. 94 A, 729—740 (1960), CA 57. 16583 d,e illetve P. Bravo, G. Gaudiano, A. Quilioo és A. Ricca, Gazz. Ohim. Ital. 91, ;.ö 15 20 25 iö 47—64, különösen 60—63 (1961), CA 56, 12369 e] állíthatjuk elő oly módon, hogy ezeket benzilalkohollal és káliumhidroxiddal melegen reagáltatjuk, ezután a kapott 3-benziloxi-5-izoxazorkarbonsavat savkloridon keresztül N,N-etilénamiddá alakítjuk át, majd ezt éter es közegben lítiumaluiimniumhidriddel redukáljuk. A (III.) képletű 3-benziloxi-5-izoxazolkarboxaldehidet hidroxilaminnal oximmá alakítjuk át, majd utóbbit katalitikusan aktivált hidrogénnel addig reagáltatjuk, amíg az lényegében véve ékvimolekuláris mennyiségű hidrogént vesz fel és így 3-hidroxi-5-izoxazolfcariboxaldehid-oximet állítunk elő. A hidrogenolízist például palládium-szén katalizátor, illetve egyéb nemesfém katalizátor vagy Raney-nikkel jelenlétében, dioxánfoan, tetrahidrofuránban, etanolban, metanolban, vagy etilacetátban valósítjuk meg, szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson, vagy szükséges esetben mérsékelten felemelt nyomáson és/vagy gyengén felemelt hőmérsékleten. A találmányunk szerint előállított 5-aminometil-3-izoxazololt kívánt esetiben szervetlen vagy szerves savval, így pl. sósavval, hidrogénbromiddal, kénsawal, foszforsavval, metánszuifonsavval, l,2^etándiszulfoinsavval, 2-hidroxietánszulfonsawal, ecetsavval, tejsavval, oxálsawal, borostyánkősawal, fumársavval, maleinsavval, almasawal, borkősavval, citromsavval, 154847