154816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidvegyületek előállítására
5 154816 6 A fentemlített brómozási szakaszhoz szükséges kiindulási vegyületek előállítását leírtuk a 608 370 sz. belga és az annak megfelelő 151299 ljsz. magyar szabadalmi bejelentésben. Más típusú kiindulási vegyületek előállítását a következő példákban szemléltetjük. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek anabóliás, progesztacionális és egyéb jelentékeny szteroid-hormontulajdonságaik miatt értékes gyógyszerek. Sok esetben orálisan alkalmazhatók vagy pedig intermedier vegyületekként hasznosíthatók 17-helyzetben történő hidrolízis, észterezés, oxidálás vagy redukció útján. A fentieknek megfelelően a (±)-D-homo-ösztra-4,9-dién-3,17a-dion és a (±)-D-homo-ösztra-4,9-dién-17a,yS-ol^3-on mindegyike jó anabóliás szer, az anabóliás és androgen hatás kedvező elkülönülését mutatják, amellett mindegyik intermedier lehet a másik előállítási folyamatában. Egyéb értékes anabóliás szerek a (±)-13/>-etil-gona-4,9-dién-47/?-ol-i3-on, (± )-17«-metil-43/5'-n-*propil-j gona-4,9-dién-l 7/5-01-3-on és a '(± )-,13ySjl7.a-dietil-D-homo-gona-4,9-dién-17/?-ol-3-on. A (± )-d3/M7«-dietil-gona-4,9-dién-17/S-ol-3--on nagyon hatékony analboliás és antiösztrogén szer, mimeüleltt az anabóliás és androgen aktivitás jó elkülönülését is mutatja, amely az emberi szervezetben kifejtett anabóliás hatékon yságálban nyilvánul meg. A (+)-13;y3-etil-17/?-r(3'Kfenilpropionoxi)-gona-4,9-dién-3-on nyújtott hatású anabóliás szer, hatékonyabb, mint a megfelelő 13-^metil-származék. A (±)Hl3y3-etil-17l a-etinil-gona^4,9-dién^l7 / ?-ol-3-on hatékony progesztacionális és antiösztrogén szer. A találmány részleteit a következő példáikban szemléltetjük. A példákban a hőmérsékleti értékek C°-J ban, az infravörös abszorpciós adatokait i(IR) ómenben kifejezetlt maximumokban, az ibolyántúli abszorpciós adatokat (UV) m/i-ban kifejezett maximum-értékben adjuk meg, míg a zárójelben megadott értékek a molekuláris extinkciós koefficiensek a megfelelő hullámhosszakon. 1. példa: 4 g (±)^D-homo-3-metoxi-ösztra-2,5(10)-dién-17a,/?-olt (op. 149—153°) szobahőmérsékleten nitrogén légkörben 200 ml, 70 ml vizet, 40 ml izopropilalkoholt és 5 g oxálsavdihidrátot tartalmazó metanolban 1,5 óra hosszat keverjük. A keveréket ezután szűrjük, a szűredéket sólére öntjük és éterrel extraháljuk. A mosott és szárított kivonatokat bepároljuk. A bepárlás után gumisszerű íterméket kapunk, amely etilacetáttal való triturálással kristályosítható. Etilacetátból való átkristályosítás után 2,8 g (±)-D-homo-ösztra-5(10)-jénjl7a,/?~ol-3-ont kapunk, melynek op-ja 105—110°. 2,8 g 5(10)jén-3-ont keverés közben 3,3 g piridinperbromidhidrogénbromidhoz adagolunk, utóbbit 80 ml piridinben oldtunk. A keverést szobahőmérsékleten 1 óra hosszat folytatjuk, majd gőzfürdőn még további 30 percig keverjük a reakcióelegyet. A kihűlt reakciókeveré-5 ket 750 ml vízre öntjük és éterrel extraháljuk, majd a mosott és szárított kivonatokat bepároljuk. A kapott maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 0,65 g (± )-D-homo-ösztra-4,9--dién-17a?/ ^-ol-3-ont kapunk, melynek op-ja 10 136—138,5°, UV: 310 (20,850). 2. példa: 1,3 g (±)-13^-etil-3-metoxi-gona-2,5i(10)-dién-15 -17-ont 5 ml dioxánban szuszpendálunk és 100 ml metandliba adagoljuk, ímely utóbbi 1,9 g oxálsavdihidrátot és 20 ml vizet tartalmaz. A kapott keveréket addig keverjük, míg az oldat f eltisztul és ezután, még 10 percig folytatjuk a 20 keverést. Ezután vizet adunk a reakcióelegyhez, majd az éterrel kinyert terméket a szokásos feldolgozási műveletek után etilacetátéter elegyből átkristályosítjuk, amikoris 0,9 g (±)"-13/?-etil-gona-5('10)-én^3,17-diont kapunk, op. 25 120—126°. További átkristályosítással analitikai tisztaságú terméket kapunk, amelynek op-ja 127—128°. UV: szelektív abszorpciót nem mutat a 200—300 tartományban (talált C = 79,7 %, H = 9,15%. 30 C19 H 26 0 2 -re számított C =79,9%, H = 9,15 %)• 50 ml piridinben feloldott 1,5 g (±)-13/ ?-etil-gon-5(10)-én-3,17-dionhoz keverés közben nitrogén légkörben hozzáadunk 1,5 g piridinper-35 bromidhidrogénbromidot. A keveréket 10 percig gőzfürdőn szobahőmérsékleten, 20 percig pedig gőzfürdőn keverjük. Ezután lehűtjük és 300 ml 2n sósav és 100 g őrölt jég keverékére öntjük, a terméket pedig éter-benzol eleggyel 40 kivonatoljuk. Az oldószer lepárlása után az etilacetátból kristályosítható maradék 0,85 g (± )-18ihomo-ösztra-4,9-dién-3,17-dio:n!ból áll, melynek op-ja 126—128°, UV: 303 (20,200), IR: 1733, 1645, 1597, 1575 (talált C = 80,3%, 45 H = 8,4 %, C19 H 26 0,-re számított C = 80,3%, H = 8,45%). 3. példa: 50 27,9 g (±)-13/?-etil-3-metoxi-gonaH2,5(10)-dién-17yS-olt 2 liter metanol, 385 ml víz és 37,0 g oxálsavdihidrát keverékével 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverünk, míg a keverék feltisztul. Ezután vizet adunk hozzá, a terméket éter-55 benzol eleggyel kinyerjük és etilacetátból kristályosítjuk. 18,8 g (±)-13/?-etil-gon-5(10)-én-17/S-ol-3^ont kapunk, melynek op-ja 144—148°. Az op. további átkristályosítással 147—149°-ra emelhető. 60 7,5 ml piridinben oldott 2,16 g (±)-13ß-etil-gon-5!(10)-én-17/J-ol-3-ont 22,5 ml piridinben oldott 2,4 g piridinperbromidhidrogénbromidhoz adagolunk. A keveréket 30 percig nitrogénlégkörben szobahőmérsékleten keverjük, majd 65 további 30 percig 100°-on melegítjük. A lehűlt 3
