154813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy terakozapeptid előállítására
13 fugáljuk. A kapott Prop-Tyr-Ser-Nle-N 3-ot feloldjuk 50 ml dimetilformamidban, hozzáadunk 10,5 g H-Glu(OTB)-(Tri)His-Phe-Arg-Try-Gly--(CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-<CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-Val- 5 -NH2 -acetátot, 12 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk, további, 1,6 g Prop-Tyr-Ser-Nle-NHNH2 ból előállított tripeptidazidot adunk hozzá, 6 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk, bepároljuk, etilacetáttal feldolgozzuk, forró acetonnal és 10 etilacetáttal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. A kapott terméket feloldjuk 100 ml 90%os trifluorecetsavban, 1 óra hosszat 20°-on nitrogénatmoszférában állni hagyjuk, bepároljuk, etilacetáttal kezeljük, szűrjük és megszá- 15 rí tjük. A kapott terméket 500 ml 0,2 n ecetsavban oldjuk, az oldatot acetátfázisban levő Amberlit—IRA—410 műgyantával kezeljük, szűrjük, és liofilizáljuk. Nátriumhidroxid fölött való megszárítás után 7,3 g Prop-Tyr-Ser-Nle-Glu- 20 -His-Phe-Arg-Tiy-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys--Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH2 -'tetraacetátot kapunk; ez kromatografálva homogénnek bizonyul. Teljes hidrolízissel a következő aminosavösszetételt találunk: Ser0)9 - 25 Tyr2 , 0 Nleo,9Glu l , 0 His l ,oPhei, 1 Arg3,oGly2,oLys 4 , l Proa.gVaL,,!. Mikroanalízis: számított: C 55,9, H 7,4, N 17,8, O 18,9%, talált: C 56,2, H 7,6, N 17,8, O 18,8%. £0 Olvadáspontja: bomlás közben 209°. [Ö]20 D = = —92° n ecetsavban. Egy ampullatartalom összetétele: 35 Pentakozapeptidszármazék 0,21 mg (= 25 NE) ecetsav, tömény 0,001.1 g nátriumacetát-trihidrát 0,002 g nátriumklorid 0,009 g 40 vízzel kiegészítve 1,005 g-ra. Szabadalmi igénypontok: 45 1. Eljárás az eddig ismeretlen N^propionil-L-tirozil-L^szeiril-L-norleucil-L-'giutaimil-L-íhdsztidil-L-fenilalanil-L-arginil-L-triptofanil-glicil-L-lizil-L-prolil-L-valil-glicil-L-lizil-L-lizil-L-arginil-L-iarginil-Lnprolil-L-'valil-L-lizil-L-valil-L-ti- 50 rozü-L-prolil-L-valinamid tetrakozapeptid-származéknak, savaddiciós sóinak és nehézfémkomplexeinek előállítására azzal jellemezve, hogy peptidegységek kialakításával felépítjük a fenti összetételű tetrakozapeptid-származéknak 55 megfelelő védett polipeptidet, és ebből a védőcsoportokat egy vagy több lépésben eltávolítjuk, majd adott esetben az így kapott tetrakozapeptid-származékot önmagában ismert módon átalakítjuk szerves vagy szervetlen savak- 60 kai alkotott addíciós sóivá vagy nehézfémkomplexeivé. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy — célsze- 65 14 rűen a reakcióban részt nem vevő amino- és karboxicsoportok védelme alatt — az N-propionil-L-tirozil-L-szeril-L-norleucil tripeptidet vagy ennek egy aktivált véghelyzetű karboxilcsoportos származékát és az L-glutamil-L-hisztidil-L-jfenilalanil-L-arginil-L-triptofanil-glicil-L-lizil^L^prolil-L-valil-glicil-L-lizil-L-lizil-L-arginil-L-arginil-L-prolil-L-valil-L-lizil-L-valil-L-tirozil-L-prolil-L-valinamid heneakozapeptidet vagy annak aktivált a-aminocsoportos származékát kondenzáljuk, a kondenzáció befejeztével a védett amino- és karboxilcsoportokat feliszabadítjuk, és kívánság esetén a kapott tetrakozapeptidet átalakítjuk gyógyászatilag hatásos sóivá vagy nehézfémkomplexeivé. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy L--valil-^-N-R-L-lizil-L-velil-L-tirozil-L-prolil-L-valinamidot — ebben a képletben R-karbo-tere.butoxi-, karbo-terc.amiloxi-, toluolszulfonil-, ftalil-, formil- vagy trifluoracetilcsoportot jelent — N-karibobenzoxi-L-valil-glicil-s-N-R-L-lizil-£-N-Rj L-lizil-nitro-L-arginil-nitro-L-arginil-L-prolinnal — ebben a képletben R jelentése azonos a fent megadottal — kondenzálunk, a kapott N-karbobenzoxi-L-valil-glicil-£-N-R-L-lizil-s-N-^R-L-lizil-nitro-L-arginil-nitro-L-arginil-L-prolil-L-ivalil-«-N-R-L-lizil-L-valil-L-tirozil-Lnprolil-L-valinamidot — ebben a képletben R jelentése azonos a fent megadottal — a nitro-és karbobenzoxi^csoportok lehasítása után N-trifenilmetil-y-O-terc.butil-L-glutamil-Im-trifenilmetil-L-hisztidil-L-ifenilalanil-L-arginil-L-triptofanil-glicil-«-N^R-L-lizil-Lj prolinnal — ebben a képletben R jelentése azonos a fent megadottal •— kondenzáljuk, a kapott N-trifenilmetil-^-O-terc.butil-L-glutamil-Im-trifenilmetil-L-lhisztidil-L4fenilalanil-L-argiinil-L-:triptofanil-glicil-K-N-R-L-lizil-Lnprolil-L-valil-glicil-i-N-R-L-lizil-£-N-R-L-lizil-L-arginil-L-arginil-L-prolil-L-valil-s-N-R-L-lizil-L-valil-L-tirozil-L-prolil-L-valinamidot — ebben a képletben R jelentése azonos a fent megadottal — az -a-N-trifenilmetü-csoport lehasítása után N-propionil-L-tirozil-L-szeril-L-norleucilaziddal kondenzáljuk, a kapott új védett N-propionil-L-tirozil-L-szeril-L-norleucil-7-O-terc.butil-L-glutamil-Im-tri.fenilmetil-L-hisztidil-L-,fenilalanil-L-arginil-L-triptofanil-glicil-s-N-.R-L-lizil-L^prolil-L-valil-rglicil-s-iN-R-L-lizil-E-iN-R-L-lizil-L-arginil-L-arginil-L-prolil-L-valil-s-N-R-L-lizil-L-valil-L-tirozil-L-prolil-L-valinamid tetrakozapeptidszármazéknak valamennyi védőcsoportját — ebben a képletben R jelentése azonos a fent megadottal — egy vagy több lépésben lehasítjuk, és az így kapott tetrakozapeptidszármazékot ezután adott esetben átalakítjuk gyógyászatilag hatásos savaddiciós sóivá vagy nehézfémkomplexeivé. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy N-propionll-L-tirozil-L-szeril-L-norleucil-Hy-O-terc.íbutil-lL-glutamil-Im-itrifenilimetil-L-hisztidil-L-ifenilalanil-L-arginil-L-triptofanil-glicil-f-N-R-L-hzil-L-propil-L-valil-glicil-£-N-7
