154812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy pentakozapeptid előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1966. VIII. 22. Svájci elsőbbsége: 1965. VIII. 24. Közzététel napja: 1967. XII. 22. Megjelent: 1968. XII. 31. (S A—1744) 154812 Szabadalmi osztály: 12 p 11—17 Nemzetközi osztály: C 07 do Decimái osztályozás: Feltalálók: Dr. Pless János vegyész, Basel, Dr. Guttmann Stephan vegyész, AUschwil, Dr. Boissonnas Roger vegyész, Bottmingen, Svájc Tulajdonos: SANDOZ A.G., Basel, Svájc :. Eljárás egy pentakozapeptid előállítására A találmány tárgya eljárás a D-szeril-L-tirozil^I^szeril-Lnnoorleucil-il^glutaniil-L-íhisztidil-LJfennalanil-L-arginil-iL-triptofanil-glicil-L-lizil-•LHprolil-LHvalilTglicil-L-lizil-L-lizil-L-arginil-X.-arginil-Lnprolil-'L-fvialil-L-lizil-IL-valil-L-tirozil- 5 -L-prolil-L-^ialinaimid, a következőkben D-Se,r! -Nle4 -pentakozapeptidnek nevezett új pentakozapeptid, továbbá gyógyászatilag hatásos savaddiciós sói és nehézfémkomplexei előállítására. A D-Ser1 -Nle 4 Hpentakoziapeptidnek, sói- 10 nak és nehézfémkoplexeineik nagy az adrenokortikotróp hatásossága. Már korábban ismeretes volt, hogy egy L-^szieril-L-tirozil-L-szeril-lL-norleucil-Lí-glutamil-, -.L-lhisztidil-L-íenilalanil-L-.arginil-L-triptoíanil- 15 -glicil-L4izil-L-(prolil-L-4valiíl-glioil-L-lizil-L-lizil-L-^rginil-L-^atTginil-Lríprolil-L-valil-L-lizil-L-valil-L-tirozil-LiHprolil-L-valinamid képletű kortikotróp hatású, a továbbiakban Nle^-pentakozapeptidnek nevezett pentakozapeptid szin- 20 tetikusan előállítható. Az Nle^Hpentalkozaipeptidiiek a természetes ACTH-val szemben az az előnye, hogy nincsenek antigén tulajdonságai. Az Nle''-pentakoza- 25 peptid további előnye az, hogy a természetes ACTH-val ellentétben nem hord metioninmaradékot 4-helyzétiben, amely könnyen oxidálható és ezért a hormon inaktív alakba alakul át, hanem norleucinmaradékot hord, 30 amelynek a metioninmanadékkal azonos szterikus tulajdonságai vannak, azonban oxidációval szemben ellenálló. Ezenkívül az Nie' 1-pentakozapeptid a 25-helyzetben egy valmamidmaradékot hord, amely a termesztés ACTH esetében ezen a helyen hiányzik. A valinamid -maradék a ikarboxilvégen védi a peptidláneot lebontó enzimek ellen. A tenmészetes ACTHnhoz hasonlóan azonban az Nie' 1-pentakozapeptid az 14ielyzetben L^szerinmaradékot hord, ez pedig, mint ismeretes, nagyon érzékeny az aminopeptidázok lebontó hatására. Ennélfogva megkíséreltük az Nle'Mpentakozapeptid véghelyzetű L-szerinmaradékát egy olyan gyökkel helyettesíteni, amely ellenáll az aminopeptidázok lebontó hatásának. Valóban sikerült a véghelyzetű L-szerinmaradványnak az Nle^-pentiákozapeptidben egy D-Bzerinmaradvánnyal való kicserélése útján az aiminopaptidázoknak ellenálló D-Ser-MNTle''-pentakozapeptidet előállítani. Minthogy azonban a D-aiminosavmaradékok a természetes, biológiailag aktív peptidhormonokban nem fordulnak elő, meglepő és előre nem látható volt, hogy egy természetes aminosavmaradványnak a természetben elő nem forduló ellenlábasával való kicserélése útján olyan vegyülethez jutunk, amelynek nemcsak minőségileg azonosak a biológiai és a terápiai tulaj-154812
