154811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triacetilszpiramicin-I előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1967. I. 23. Közzététel napja: 1967. XII. 22. Megjelent: 1968. XII. 31. (RO—432) 154811 Szabadalmi osztály: 30 h 1—8 Nemzetközi osztály: A 61 k Decimái osztályozás: Feltalálók: Preud'homme Jean vegyészmérnök, Párizs, Tchelitcheff Serge vegyészmérnök, Vitry-sur-Seine (Val-de-Marne), Franciaország Tulajdonos: Rhone-Poulenc S. A., Párizs, Franciaország Eljárás triacetilszpiramicin—I előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a szpiramicin—I egyik származékának, a triacetilszpiramicin-—I-nek az előállítására. A szpiramicin egy baktériumölő antibiotikum három összetevőből, ezek a szpiramicin—I, szpi- 5 namicin—II és szpiramicin—III. Képletüket R. Paul és S. Tchelitcheff [Bull. Soc. Chim. (3) 650 (1965)] állapította meg. E szpiramicinek közül különös figyelmet érdemel a szpiramicin—I, mert ez közvetlenül 10 fermentálással állítható elő ipari méretekben. A szpiramicin—I-nek a találmány szerinti származéka a triacetilezett szpiramicin—I. Ennek a képletét még nem sikerült meghatározni. Tetraacetilszpiramicin—I úgy készül, hogy 15 szpiramicin—I-et 50 és 150 C° között, előnyösen 100 C°-on egy tercier szerves bázis, például piridin jelenlétében vagy anélkül ecetsavanhidriddel reagáltatunk. A reakció teljes lefolytatására a reaikcióhőmérséklettől függően 5—70 órá- 20 ra van szükség. E reakció során észterifikáció és a szpiramicin—I szerkezetének megváltozása is bekövetkezik eddig meg nem állapított módon. A találmány szerinti triacetilszpiramicin—-I-et 25 a fent leírt tetraacetilszármazék metanolízisével állítjuk elő. Víz és metanol elegyével dolgozunk, előnyösen a reakcióelegynek visszafolyató hűtő alatt való forralása útján; alacsonyabb hőmérsékleten is végezhetjük a reakciót, de 30 akkor sokkal hosszabb ideig tart. Ezzel a metanolízissel eltávolítjuk az egyiket a szpiramicin—I-hez kötött négy acetilcsoport közül. A találmány szerinti eljárással kapott triacetilszpiramicin—I felhasználható eredeti állapotában, vagy tisztítással kristályos tiszta termék állítható elő belőle. Ezt a tisztítást hagyományos módszerek szerint végezhetjük, elsősorban alkalmas szerves oldószerben, mint például izopropiloxidban való közvetlen kristályosítás, ellenáramú megosztás, kromatográfia, alkalmas pH-nál vizes-szerves oldószeres oldattal való extrahálás stb. útján. A triacetilszpiramicin—I előnye, hogy sokkal állandóbb savas közegben, mint a szpiramicin—I vagy a szpiramicinek keveréke. Nevezetesen teljesen megtartja baktériumölő hatását 0,1 n sósavval való 5 órai kezelés után, pedig a szpiramicin—I vagy a szpiramicinek keveréke ilyen körülmények között hatásosságának 90%át elveszti. A szpiramicin—I-nek a találmány szerinti származéka éppen úgy hatásos, mint baktériumölőszer, mint a szpiramicin és összetevői. Különösen érdekesnek bizonyult, mert egerek baktériumos fertőzésének in vivo vizsgálata során szteptokokkuszos és pneumokokkuszos fertőzések ellen orálisan két-háromszor olyan hatásosnak bizonyult, mint a szpiramicin—I vagy a szpiramicinek keveréke. 154811