154810. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált imidazol-származékok előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAI. SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1967. VII. 11. Közzététel napja: 1967. XII. 22. Megjelent: 1968. XII. 31. (Rí-—321) 154810 Szabadalmi osztály: 12 p 6—10 Nemzetközi osztály: C 07 d9 Decimal osztályozás: Feltalálók: Dr. Tóth József oki. vegyész, 45%, Boór Lajosné oki. vegyészmérnök, 20%, Dr. Görgényi Ákosné oki. vegyészmérnök, 20%, Bor Dezsőné dkl. vegyészmérnök, 7,5%, Dr, Görög Sándor oki. vegyészmérnök, 7,5%, Budapest 3 Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár, RT., Budapest Eljárás szubsztituált imidazol-származékok előállítására Az imidazolvázas vegyületek közül különösen a nitrált származékok iránt az érdeklődés jelentősen megnövekedett az utolsó évtizedben. Néhány ilyen vegyület nagy sikerrel került terápiás felhasználásra, különösen a patogen protozoás fertőzések, pl. trichomoniasis gyógyításával kapcsolatban. Különösen az l-(2^hidroxietil)-2-metilJ5-nitro-4imida2ol (metronidazol, 1 212 028 sz. francia szab. leírás) alkalmazása vált széleskörűvé, de a szabadalmi irodalom nagyszámú rokonvegyületet is ismertet (vö. pl. 72 991 sz. francia pótszab. leírás, 1 026 631 sz. angol szab. leírás, 6 413 814 sz. holland közzétett szab. bejelentés). A nitroimidazolok további származékai sorában különös jelentőséggel bírnak a karbonsavszármazékok. Ilyen karbonsavszármazékoknak pl. a metronidazol oxidációja útján való előállítását az 1 003 091 sz. brit szab. leírás ismerteti. A karboxilfunkció változtatása útján sokféle származék (savhaloid, észter, savamid stb.) állítható elő, amelyek terápiás felhasználása érdekes lehet. E karbonsavszármazékok redukciója útján maguk a megfelelő hidroxialkil származékok, mint a metronidazol is nyerhetők. A 151 437 sz. magyar szabadalmi leírás szerint az l^karboximetil-2-metil-5-nitro4.midazol etilészterét (III) komplex fémhidriddel szelektíven redukálják és így a karbonsavészterrész re-10 15 20 25 30 dukciója és a nitrocsoport érintetlenül hagyása útján jó termeléssel nyernek metronidazolt. Egy korábbi szabadalmi bejelentésünkben új eljárást írtunk le az l-(2^hidroxietil)-2-metil-5--nitro-imidazol és az l-4(2-)hidroxietil)-2-metil-4--nitro-imidazol előállítására a megfelelő, nitrocsoportot nem tartalmazó imidazolszármazékok nitrálása útján. Azt találtuk, hogy a fentebb említett nitro-imidazol-karbonsavszármazékok igen előnyösen állíthatók elő a fenti nitrálási módszer alkalmazásával. A nitrálatlan imidazolszármazékok, pl. 2-alkil-imidazolok (I) könnyen reagálnak halogénezett ecetsavészterekikel, a (II) típusú 1--karboximetil-2-alkil-imidazolszármazékok képződése közben. Az ilyen vegyületek nitrálása útján könnyen juthatunk a (III) és (IV) típusú vegyületek, tehát az l-karboximetil-2-alkil-5--nitro-, valamint az l-karboxiinetil-2-alkil-4.-nitro-imidazolszármazékok (észterek) izomer elegyéhez, amely izomérelegy kémiai, ill. fizikai sajátságaikban mutatkozó különbségeik alapján választható szét az egyes tiszta izomerekre. A találmány tárgyát tehát új eljárás képezi a (III) és (IV) általános képletnek megfelelő imidazolszármazékoknak — ahol R^ hidrogént vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, R2 pedig rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel — valamint ezek keverékeinek előállítására, melynek során valamely (I) általános képletnek megfelelő ve-154810