154795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anthelmintikus hatású benzimidazol-származékok előállítására

s létben R egy tiazolil-gyököt képvisel — alkiléző vagy karboxialkilező szerrel, mint valáthely alkilhalogeniddel, dialkilszulfáttal vagy diazoalkánnal, vagy pedig egy karboxialkil-halogeniddel reagáltatunk. Ha e reakcióhoz alkilhalogenidet, dialkilszulfátot vagy karboxialküMhalogenidet alkalmazunk, akkor a reakciót bázis, mint alkálifémhidroxid, pl. nátriumhidroxid vagy. káliumhidroxid, alkálialkoxid, mint nátriununetoxid vagy kálium^metoxid, alkáliifémamid, pl. nátriumamid, káliumamid vagy lítiumamid vagy Grignard-reagensek jelenlétében folytathatjuk le. Oldószerként pl. rövidszénlánoú alkanolok, mint metanol, etanol vagy hasonlók, éterek, pl. dimetoxietán, dioxán vagy tetrahidrofurán és hasonlók használhatók. Ha bázisként amidot vagy Grignard-reagenst alkalmazunk, akkor előnyösen hidroxilmentes oldószerben, vízmentes körülmények között dolgozunk. Alkilezőszerként pl. metiljodidot, metilbromidot, metilkloridot, etiljodidot, béta-karboetoxietilkloridot, n-propilbromidot vagy hasonlókat, vagy pedig valamely szulfonátot, mint metilbenzolszulfonátot, etiltoluolszulfonátot vagy hasonlókat alkalmazhatunk. Ezt az alkilezési lépést a benzimidazol-1-oxid sójának előállításával egyidejűleg vagy külön műveletben, a só elkülönítése után folytathatjuk le. Az alkilezési reakció hőmérsékletének nincsen döntő jelentősége, előnyös azonban, ha kb. 40 C° és 120 C° közötti, célszerűen kb. 5-5 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. A karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítása a kapott sóból valamely savval való kezelés útján történhet. A szabad aminocsoportot tartalmazó benzimidazolök a megfelelő 1-acetamido-vegyületekből oly módon nyerhetők, hogy ez utóbbiakat valamely sávval vagy bázissal, pl. alkálifémhidroxiddal 60—100 C° körüli hőmérsékleten kezeljük. A kapott benzimidazoléterszármazékoik a szokásos módszerekkel különíthetők el és tisztíthatók, pl. kristályosítás és szűrés útjáii. Alkilezhetők továbbá a (II) általános képletnek megfelelő benzimidazolil-oxidok valamely dialkilszulfáttal, pl. dimetilszulfáttal, dietilszulfáttal vagy hasonlókkal is, a fent leírt eljáráshoz hasonló módon. Az i(I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében előállíthatók semleges közegben is a megfelelő benzimidazol-l-oxidokból oly módon, hogy fenildiazometánt, valamely diazoH(rövidszénláncú alkán)-vegyületet, pl. diazometánt, diazoetánt vagy hasonlókat, vagy pedig valamely halogéndiazoalkánt, pl. 2-klór-1-diazoetänt alkalmazunk alkilezőszerként. Ezt a reagenst valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, pl. valamely éterben, mint dietiléterben, 1,2-dimetoxietánban, tetrahidrofuránban vagy hasonlóban, valamely aromás szénhidrogénben, mint benzolban, toluolban, xilolban vagy hasonlóban, halogénezett szénhidrogénben, pl. kloroformban vagy 4 hasOhlóBan, vagy pedig rövidszéhláíxcú alkanolbari, mint metanolban, etanolban, ipropanolban vagy hasonlóban oldhatjuk. Azután a kapott oldattal a benzimidazoH-oxidót célszerűen kb. 5 0 C° és a szobahőfok közötti hőmérsékleten kezelhetjük, az 1-helyzetben étercsoportot tartalmazó benzimidazolszármazék előállítása céljából. A találmány szerinti eljárásban alkilezőszer-10 ként felhasználható vegyületek ismert anyagok, vagy pedig ismert eljárások szerint könnyen előállíthatók. Az :(I) általános képletnek megfelelő, az 1--helyzetben éter-csoportot tartalmazó benzimid-15 azolok a háziállatok heliminthiasis-fertőzéseinek gyógykezelésére, ill. megelőzésére alkalmazhatók. Erre a 'célra ezeket a vegyületeket orálisan adhatjuk be, valamely emészthető vivőanyaggal, pl. az állati takarmány valamely alkotórészével, 20 ivóvízzel kombinálva, vagy sótömbökbe bevitt alakban, vagy pedig valamely egyéb szokásos gyógyszer-kiszerelési alakban elkészítve. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyisége, amely a helminthiasis legelőnyösebb gyógy-25 kezelésére alkalmazásra kerülhet, természetszerűleg az alkalmazott vegyület fajtájától, a kezelendő állat fajtájától, a fertőző parazitafajtától és a fertőzés mértékétől függően változhat; az adag nagysága attól is függ, hogy 30 a készítmény terápiás vagy megelőzési célból kerül-e alkalmazásra. Általában az (1) általános képletű vegyületek különböző csoportjai eltérő aktivitásúak lehetnek. így pl. az oly 1-éter-banzimidazolok, amelyek a 2-helyzetben tia-H5 zolil-helyettesítőt tartalmaznak, általában nagyobb hatásúak, mint a 2Jhelyzetben másfajta helyettesítőt tartalmazó analóg származékok. Az (I) általános képletű vegyületeket a háziállatoknak általában kb. 0,1 mg-tól kb. 500 40 mg-ig menő, előnyösen 15 nig és 250 mg közötti napi adagokban (1 kg testsúlyra számítva) adhatjuk be orális úton. A napi adag beadható egyszerre vagy 24 óra folyamán több kisebb adagra elosztva is. Megelőző kezelés esetén a 45 találmány szerinti vegyületéket folyamatosan adhatjuk az állatoknak; ilyenkor kb. 0,1 rng és 100 mg közötti (1 kg testsúlyra számítva) napi adagokkal igen jó eredményeket érhetünk el. 50 A találmány szerinti hatóanyagokat a szokásos alakú gyógyszerkészítmények, mint tabletták, kapszulák, folyékony orvosságok stb. alakjában is kiszerelhetjük; ilyenkor a hatóanyagot egy- vagy többféle orálisan beadható és ártal-55 matlan segédanyaggal, mint ihígítószerrel, töltőanyaggal, kötőanyaggal, simítószerrel, a tabletta széthullását elősegítő anyaggal, szuszpendálószerrel, nedvesítőszerrel és hasonlóikkal kombinálhatjuk. Szuszpendálószerek olyan esetben 60 alkalmazhatók előnyösen, amikor folyékony orvosságokat készítünk; ezeket a szuszpendálószeréket olyan mennyiségekben alkalmazzuk, hogy a hatóanyag egyenletes szuszpenzióját kaphassuk vizes közegben. Szuszpendálószer-65 ként olyanfajta anyagok használhatók, mint 2