154759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klóramfenilkolmonoszukcinát előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASAG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1966. XI. 05. (EE—1309) Közzététel napja: 1967. XII. 22. Megjelent: 1968. XII. 31. 154759 Szabadalmi osztály: 12 o 5—10; 12 o 11—18 Nemzetközi osztály: C 07 c4 Decimái osztályozás: Feltalálók: Rákóczi József kutatóvegyész 75%, Török János kutatótechnikus 25%, Budapest Tulajdonos: Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár, Budapest Eljárás klóramfenikolmonoszukcinát előállítására A Di(-)-l-ip-nitrofenalH2Kliklóracetiamido-l ,3-propándiolnál a gyógyászati gyakorlatban szükségessé vált a vízoldékony formában, injekcióban való alkalmazása. Az utóbbi évtizedben számos irányban történő próbálkozás után a 5 D(-)-klóramfenikol-mono-szukcinát (savanyú észter) valamely vízoldékony sója tölti be csaknem általánosan ezt a szerepet. A D(-)-klóramfenikol-mono-<szukemát előállítására számos irodalmi adat ismeretes. Rezol- io válással kapcsolatban racem klóramfenikol^mononszukcionátot készítenek abszolút oldószerben — megnevezetten dioxánban —, abszolút piridin jelenlétében borostyánkősavanhidriddél, lúgos átoldás, majd savas kicsapás út- 15 ján. (Fr. P. 199.548 és USP 2,586.661). Később e módszert Di(-)-klóramfenikolra is alkalmazták. (II Farmaco 1957, Carlo Erba: Chemicetina succinate», USP 2,662.966). Elvileg ugyanezen módon, — tehát valamely absz. oldószer — 20 célszerűen absz. dioxán, absz. etilacetát — és valamely szerves tercier bázis — célszerűen absz. piridin — mint savanhidrid-aktivátor, vagy csak utóbbi jelenlétében történő -egyéb észterezést is ismerünk (USP 2,852.430). 25 Egy előző eljárásunk (150.422 sz. magyar szabadalom) szerint ipari dimetilformamidban észterezünk, amikor a dimetilformamid közeg és egyszersmind anhidrid-aktivátor is. Ez az első olyan monoeszterezes, ahol sem absz. ol- 30 dószer, sem absz. tercier amin anhidrid-aktivátor nem szükséges. Végül megemlítünk egy eljárást (CA, 64, 17.483 di), amely absz.etilacetátban d-klóramfenikollal kapcsolatos hasonló elvű és metodikájú előállítás. Valamennyi eljárás preparálási módszere elég körülményes és nehézkes, — különösen nagyüzemi léptékben, — ami a minőség és nyeredék rovására megy. Csaknem valamennyi eljárásnál desztillációval kell a közeget eltávolítani (az utóbbi eljárás pl. vizes oldatot desztillál az anyagról), amikoris a hőre, pH-ra, oldószerekre érzékeny klóranifenikolmono-észter — de maga a klóramfenikol is — bomlik. A körülményes technológián kívül, — a jelzett magyar szabadalmunk szerinti eljárást kivéve, — számottevő tényező az absz.körülmény és ennek ellenére 40—70%-os az elérhető nyeredék. Előző eljárásunk ugyan 85—90% nyeredéket ad laboratóriumi léptékben, üzemileg azonban a már említett desztillációk, átcsapások miatt a megfelelő minőség csak 15—20% nyeredékromlás árán érhető el. A témakörben folytatott kutatásaink során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy egyszerű módon, kiváló minőségű terméket kapunk nagyon jó termeléssel akkor, ha a klóramfenikolt és borostyánkősavanhidridet 154759