154758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás monoaminooxidáz-bénító hatású hatóanyag előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÄLMÄNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1966. XI. 05. (EE—1308) Közzététel napja: 1967. XI. 22. Megjelent: 1968. XII. 31. 154758 Szabadalmi osztály: 12 p 1—5 Nemzetközi osztály: C 07 d9 Decimái osztályozás: Feltalálók: Tulajdonos: Rákóczi József oki. vegyész, 30%, Dr. Komlós Endre farmakológus, 20%, Egyesült Gyógyszer- és Dr. Petőcz Lujza farmakológus, 20%, Fazekas Gábor oki. vegyész, 15%, Tápszergyár, Dr. Kosóczky Ibolya farmakológus, 10%, Mifcite Gyula szakmérnök, 5%, Budapest Budapest Eljárás monoammooxidáz-bénító hatású hatóanyag előállítására A monoaminooxidáz enzim aktivitását gátló, inhibáló (MAOI) gyógyszerek, elsősorban pszihoenergetizált alaphatásból eredően specifikus antidepresszánsként, az utóbbi évtizedben terjedtek el a terápiás gyakorlatban. A pszihoerergetizáió szerek egyébként a pszilhostimulánsokból kifejlődött, új hatásmechanizmusú kiváló antidepresszánsok, thymoleptikumok (1. Knoll, J. Gyógyszertan, 1965, 113—116). 147.412, 149.632 és a 150.315 lajstromszámú magyar szabadalmak a N'-(béta[benzil-karbamoil}et

til)-iN"-izonikotinoiíl-lhidriazin -más néven nialamid előállítását ismertetik és védik. Az izonikotinsavhidrazid új származékainak kutatása kapcsán azt találtuk, hogy az említett vegyületnél jelentősen előnyösebb, (I) képletű új pszihoenergetizáló szert N'jN'-bisz-benzilkarbamoiletil-iN-izonikotinoil-hidrazint kapunk akkor, ha izonikotinsav-hidrazidot kétszeres mólarányban adott béta-ihalogén-propionsav-iN-benzüamiddal — célszerűen béta-brómpropionsav-N-benzilamiddal — vagy ennek valamely szerves tercier bázissal — pl. piridinnel vagy trietilaminnal — képzett óniumsójával savmegkötőszer jelenlétében reagáltatjuk. Savmegkötőszerként előnyösen valamely alkálikarbonátot alkalmaztunk. Nagyon megfelelő volt a reakció akkor is, ha béta-halogén-propionsav-N-benzilamid vegyületként magában a reakcióelegyben feészített ónium-vegyületet, célsze-10 15 20 25 30 rűen béta-brómpropionsav-N-benzilamid-piridiniumsót használtunk. Reakcióközegként valamely poláros oldószert vagy keveréküket (pl. alacsony szénatomszámú egy-, vagy kétértékű alkoholt, de legelőnyösebben vizet alkalmaztunk, s a reakciót 70—150 C° közötti hőmérsékleten hajtottuk végre. A termelés csaknem az elméletivel azonos volt. Előállítottuk a vegyületet úgy is, hogy előbb N',iN'-bisz-benzilkarbamoiletil-nhidrazint készítettünk, a hidrazin másik nitrogénjének blokírozásával, majd ezt izonikotinsavHészterrel, vagy kloriddal ismert módon izonikatinoileztük. A termelés ezen módszerrel nem volt megfelelő. Ugyancsak előnytelennek bizonyult vegyületünk előállítása oly módon, hogy két mól akrilsav-N-benzilamidot addicionáltunk egy mól izonikotinsavhidrazidra, mert a fellépő polimerizáció következtében a vegyület csupán néhány százaléknyi mennyiségben volt nyerhető. A találmány szerinti eljárással kapott terméket önmagában, vagy más biológiailag hatásos és/vagy hatásfokozásra alkalmas szerrel vagy szerekkel társítva a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, és segédanyagok felhasználásával gyógyszerré alakíthatjuk. Az új termék az eddigieknél jobb terápiás indexű pszichoenergetizáló szernek bizonyult, amelyet MAOI-Jhatás alapján fejt ki. Toxkitása minimális, a nialamidénak csupán küenc 154758