154716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
154716 11 12 órai keverés után a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a salétromsavészter képződési reakció lejátszódott. A rendszert 150 g jégre öntjük. A savas oldatot 3x50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Ezután a savas oldatot 20 C° 5 alatti hőmérsékleten 40%-os nátriumhidroxiddal átlúgosítjuk. A rendszert 5x50 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, s az oldószert óvatosan elpárologtatjuk. A visszamaradó 10 l-(2-íhidroxietil)-2^metil-imidazol-'salétromsavésztert a 3., a 4. vagy értelemszerűen az 5. példákban megadott nitrálási körülmények bánmelyikének alkalmazása mellett a nitrált termékek megfelelő arányú keverékévé alakít- 15 hatjuk. 20 8. példa: l^(2-hidroxietil)-;2-metil-4-nitro-imidazol-salétromsavészter és lM(2-hidroxietil)-2-metil-5--nitro-imidazol-salétromsavészter. 200 g (2,44 mól) 2-metil-imidazolt 268 g 25 (3,04 mól) etilénkarbonát és 20 g (0,145 mól) izzított káliumkarbonátot beviszünk 500 ml dimetilformamidba, A rendszert keverés közben 140—145 C°-on tartjuk 3 órán keresztül. Ekkor a széndioxidfejlődés gyakorlatilag megszűnik. 30 A rendszert 60 C-^ra hűtjük, majd a káliumkarbonátot kiszűrjük. A dimetilformamidot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. — A nyert nyers l-(2-hidroxietil)-2-metü imidazolt 1060 ml (24,4 mól) cc.salétromsavba adagoljuk 35 0—10 C° hőmérséklettartományban keverés közben. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, amikor a vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés szerint a salétromsavészter képződési reakció lejátszódott. 40 Ekkor jeges hűtés közben 0—10 C° hőmérsékleten a reakcióelegyhez 356 g (2,51 mól) foszforpentoxidot adunk. 18 órán át szobahőfokon vezetett nitrálás után a reakcióelegyet 1600 g jégre öntjük, 3x4-00 ml diklórmetánnal extra- 45 háljuk, majd 2550 ml 50%-os nátriumhidroxiddal pH=10-ig lúgosítjuk. A rendszert 7x400 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített oldószeres frakciókat derítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson be- 50 pároljuk. 214,6 g nitrált izomer keveréket nyerünk. Spektrofotometriás meghatározás szerint az izomerek aránya: 4-nitro izomer: 5-nitro izomer = 40:60. 9. példa: l-(2-acetoxietil)-2-metilj 4-nitro-imidazol és 1--(2-aeetoxietil)-2-'metil-5Hnitro-imidazol. 55 60 12,6 g (0,1 mól) l-(2-hidroxietil)-2-metil-imidazolt oldunk 42,7 ml (0,5 mól) ecetsavarihidridbe jeges hűtés közben, 0—20 C° hőmérsékleten. A rendszert 110—120 C° hőmérsékleten tartjuk 3 órán át. Vékonyrétegkromatog- 65 ráfiás módszerrel meggyőződünk az acetilezés lefutásáról. 120 C°-on csökkent nyomáson bepárologtatjük a reakcióelegyet. 18,9 g barnás színű olajat nyerünk. Fenti Olajat 0—20 C° hőmérsékleten kevertetés közben 12,6 ml (0,3 mal) ccsalétromsavba adagoljuk. Ezután 15,7 g (0,11 mól) foszforpentoxidot adunk a rendszerbe. A reakciót szobahőn vezetjük. 5 óra után a vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés szerint a nitrálás még nem futott le. Ezért 4,2 ml (0,1 mól) tömény salétromsavat adunk még a rendszerbe. Ujabb 15 órás reakció után a nitrálás befejeződött. A reakcióelegyet 100 g jeges vízzel felhígítjuk, majd jeges hűtés mellett 115 ml 40 %-os káliumhidroxiddal pH=10-ig lúgosítjuk. A lúgos oldatból 7,8 g l-(2-acetoxietil)-2-metil-4-nitro-imidazolt nyerünk. Op. 130—140 C°. 100 ml vízből átkristályosítva 5,9 g terméket nyerünk, op. 142—144 C°. Analízis: C8 H U N 3 04 Számított: C 45,06%, H 5,20%, N 19,71%, O 30,01%; Talált: C 45,03%, H 5,32%, N 20,14%, O 29,81%; Az alkalikus kicsapás anyalúgját 5x50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A nyert olajos termék kristályosan átdermed. A terméket diizopropiléterrel főzzük. A lehűtött oldószerből kiváló kristályos anyagot diizopropiléterből átkristályosítjuk. l-(2--acetoxietil)^2-rnetil-5-nitro-imidazolt nyerünk. Op. 70—73 C°. Analízis: CgHuI^Ai Számított: C 45,06%, H 5,20%; Talált: C 44,97%, H 5,06%; 10. példa: l^(2-hidroxietil)-2-metil-4-nitro-imidazol és 1-^(2-hidroxietil)-i2-imetil-i5-j nitro-imidazol. 44,5 g (0,206 mól) l^(2-hidroxietil)^2-metil-4--nitro-imidazol-salétromsavészter és l-(24iidroxietil)^2-metilH5-nitro-imidazol^salétro:msavészter keveréket, ahol az izomerek aránya a 3.b. példában leírtaknak megfelelően 4-nitro-izomer: 5-nitro izomer = 42:58, oldjuk 98 ml (0,245 mól) 5 n kénsavban, majd a rendszert 2 órán keresztül 100 C°-on tartjük. Ezután vékonyrétegkromatográfiás úton meggyőződünk a hidrolízis befejeztéről, majd 100 ml vízzel a hidrolizátumot hígítjuk (hogy a keletkező sót oldatban tartsuk). 70 ml 40%-os nátriumhidroxiddal pH=5-ig közömbösítünk, amikor az 5-nitro-izomer a reakcióelegyből kiválik. 19,3 g l-(2-hidroxietil)-2-metil-i5-nitro-imidazolt nyerünk. Op. 157—159 C°. — A pH= =5-ös szűrletet tovább lúgosítjuk pH=9-ig, majd 5x60 ml etilacetáttal extraháljuk. Aszer-6
