154716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1966. XI. 26. (Rí—311) | Közzététel napja: 1967. X. 23. Megjelent: 1968. XI. 30. 154716 Szabadalmi osztály: 12 p 6—10 Nemzetközi osztály: C 07 d9 Decimái osztályozás: Feltalálók: Tulajdonos: Br. Tóth József kutatóvegyész, Dr. Fekete György orvos, Boór Lajosné Richter Gedeon kutatóvegyész, Dr. Szporny László orvos, Dr. Görgényl Ákosné kutató- Vegyészeti Gyár RT., vegyész, Dr. Görög Sándor kutatóvegyész, Holly Sándor kutatóvegyész, Budapest Budapest Eljárás imidazol-származékok előállítására Az imidazol-származékok gyógyászati alkalmazása az utóbbi években jelentősen megnövekedett. Különösen nagy jelentőségre tettek szert bizonyos nitrilimidazol-származéfeok a patogen protozoás fertőzések, pl. trichomoniasis léküz- 5 désével kapcsolatban. E vegyületek közül az (I) képletű l-(2-hidroxietil)-2imetil-5-nitro-imidazol (metronidazol) vált legismertebbé (1,212,028 sz. francia szabadalmi leírás). E vegyület (I) előállítása a szabadalmi irodalom szerint oly mó- 10 don történik, hogy a 2^metil-5-nitro-imidazol N^helyzetébe, valamilyen módon bétanhidroxietil csoportot visznek be utólag. Ezen csoport utólagos bevitelére többek között az etilénglikol-klórhidrin, valamint a szulfonsaveszter szár- 15 mazékok alkalmasak. E reakciók rendkívül rossz termeléssel játszódnak le, s még a legjobb eljárást képviselő, etilénoxidot alkalmazó módszer (vö. 151,677 sz. magyar szab., leírás) is csak 60—70°/cros konverziót eredményez és reakció- 20 termékként ipari méretekben nehezen feldolgozható reakcióelegyet kapunk, amelyből a nem reagált nitrovegyület elválasztása nehézségekkel jár. Imidazol-származékok alkilálása, hidroxialki- 25 lálása, valamint nitrálása során azt tapasztaltuk, hogy különböző imidazol-származékok pl. 2--metil-imidazol (III) — a nitrocsoportot hordozó analógoknál johb hatásfokkal hidroxialkilálhatók. Azt is tapasztaltuk, hogy valamely nitro- 30 génen, s általaiban a C2 ~<helyzetben alkilszubsztituált imidazol-származékok nitrálása jól kivitelezhető, így az l-(2^hidroxietil)-2-metil-irnidazol (IV) jó termeléssel nitrálható, ha a szabad alkoholos hidroxil-e&oportot a nitrálás előtt valamilyen észtere célszerűen az (V) képletű salétramsavészter vagy valamely (VI) általános képletű karibonsavészter formájában megvédjük. Ilyen körülmények között helyzeti izomer nitrált termékek elegyéhez juthatunk, (VII, VIII valamint IX, X), melyek elválaszthatók, valamint a védőicsoportok eltávolítása során az (I) képletű l-(2-hidroxietil)-2-metil-5-nitro-imidazol (metronidazol) és a (II) képletű l-(2-hidroxietil)-2-metil-4-nitro-imidazol keletkezik. Ez utóbbi az előzőhöz (I) hasonlóan, igen értékes sajátságokkal rendelkezik a trichomoniasis gyógykezelése vonatkozásában. Klinikai eredmények igazolják, hogy az l-.(2-hidroxietil)-2-metil-4-nitro-imidazol (II) a trichomoniasis egyes olyan eseteiben is eredményesen alkalmazható terápiásán, amikor az l^(2-hidroxietil)-2-metil-5-nitro-imidazol (I) hatástalannak bizonyult. Ezért számos esetben nemcsak előnyösebb, de egyedül célravezető is lehet a (II) képletű izomernek vagy az (I) és (II) képletű vegyületet együtt tartalmazó izomérelegynek a terápiás alkalmazása. A (II) képletű 4-nitro izomer emellett rendkívül kis toxicitással rendelkezik. 154716
