154701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diaminopteridin származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1966. X. 04. (ME—795) .Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1965. X. 04. Közzététel'napja: 1967. X. 2ß. Megjelent: 1968. XI. 30. 154701 Szabadalmi osztály: 12 p 6—10 Nemzetközi osztály: C 07 d2 Decimái osztályozás: Feltalálók: Cragoe Edward Je-thro jr., Lansdale, (Pennsylvania), Jones James Holden, Blue Bell, (Pennsylvania), Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: MERCK and Co. Inc. cég, Rahway (New Jersey), Amerikai Egyesült Államok Eljárás 2,4-diaminopteridin származékok előállítására A találmány tárgya új eljárás olyan 2,4-diaminopteridin-származékok előállítására, amelyek a 6-helyzetben halogén szubsztituenst, a 7--helyzetben pedig az alábbiakban ismertetendő szubsztituenst tartalmaznak, ill. a 74ielyzetben helyettesítetlenak. A találmány szerinti új eljárással előállítható vegyületek korábban nem voltak ismeretesek. A technika állása szerint nem sikerült 6--Jielyzetben halogénszubsztituenst tartalmazó 2,4-diaminapteridin-iszármazékokat előállítani. - Meglepő módon ázt találtuk, hogy a 6-helyzetben halogénszubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű, új és jól hasznosítható 2,4-diaminopteridin-származékok új eljárás alkalmazásával előállíthatók. Az új eljárás azzal jellemezhető, hogy valamely (III) általános képletű 3-amino-5-X-6-halogén-pirazinonitrilt guanidinnel reakcióba viszünk. A reakció közben a (II) általános képletű (3-amino-5-X-6-halogén-pirazinimidoil)-guanidin acilezétt termék formájában képződik. Ezt a közbenső vegyületet általában nem különítjük el, hanem in situ az (I) általános képletű 2,4-diamino-5-X-6-jhalogénpteridmné ciklizáljuk. A reakció lefolytatásához szükséges. guanidint oly módon állítjuk elő, hogy valamely guanidin sót, mint pl. guanidin-hidrogénkloridot, valamely rövidszénláncú alkanol alkálifémsójával, mint nátriumetoxiddal, nátrium-2-propoxiddal vagy kálium-tercier-butoxiddal, előnyösen a megfelelő alkanol oldatában reagáltatunk. A 3--amino-5-X-64ialogénpirazinonitrüt vagy az így , kapott oldathoz adagoljuk, vagy az oldószert .5 először desztillálással eltávolítjuk és az ezt követő reakciót oldószer nélkül vagy más oldószeres közegben végezzük. A reakciót környezeti hőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, mint pl. az alkalmazott oldószer forrpontján folytat-10 juk le. Ez megkönnyíti az acilezétt (II) általános képletű közbenső terméknek a kívánt (I) általános képletű pteridinné váló ciklizációját. Ha a fenti reakciót 3-amino-5~klór- (vagy bróm)-6-halogénpirazinonitrillel valamely primer vagy 15 szekunder alkaraollal képzett guanidines oldatban végezzük, akkor az 5-klór (vagy bróm) szubsztituens alkoxi-szubsztituenssel. cserélhető ki és a megfelelő 2,4-diammo-6-halogén-7-alkoxipteridin izolálható. Ha azonban rövidszén-20 láncú tercier alkanolt használunk, akkor az 5--klór- (vagy bróm-) szubsztituens változatlanul megmarad és 2,4-diamino-6-halogén-7-klór (vagy bróm)-4pteridint nyerünk. 25 A pirazinonitrü és guanidin reakciófcomponensek reagáltatását általában alkoholos közegben végezzük, azonban e helyett más oldószerek is használhatók, így pl. tetrahidrofurán. dimetilformamid vagy más erősen poláros oldó-30 szerek. 154701