154662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifibrilláns vegyületek előállítására
3 154662 4 sú és sokkal jobb terápiás indexű antifibrilláns tulajdonságokat mutattak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be: 1. 16,2 g (0,1 mól) homo-ftálsavanhidridet 8,9 gr .i(0,l mól) 4^aminobutanollal hevítünk 120 C°-on 2. órán át, majd 18,2 g (0,067 mól) PBr3-t csepegtetünk a reakcióelegylhez. A reakeióelegyet 1 órán át 150 C°-on tartjuk, majd jeges vízre öntjük kevergetés közben. Szűrjük, savmentesre mossuk, szárítjuk. A kapott termék N-(4-.brómbutil)-homoftálimid. Hozam: 26,7 gr (90%) Op.: 80—83 C°. Összegképlet: C^H^BrNOa (296,17) Számított: N: 4,73% Mért: ÍN: 4,99% 28,2 g (0,1 mól) így kapott N->(4-lbróm^butil)-ftálimidet és 23,43 g (0,2 mól) N-(normál-butil)-etanol-amint 200 iml benzollban visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órán át, majd a kivált N-t(normál-butil)-etanolamiirjjhidrolbromidot kiszűrjük. A szfeíetet vákuumban bepárolva megszabadítjuk a 'benzoltól. A maradékot acetonlban oldjuk, sósavas alkohollal savanyítjuk. A kivált kristályos anyag N(4-[n-Hbutiletanol»mmo)^butil]-ftálimid-íICl. Szűrjük. Op.: 131—133°. Hozam: 24,4 g (69%) összegképlet: C18 H 26 N 2 0 3 • HCl (354,89) Számított: N: 7,89% Mért: N: 7,75% 2. 16,2 g (0,1 mól) homo-ftáümidet 8,9 g (0,1 mól) 4^amino-foutanollal hevítünk 120 C°-on 2 órán át. A reakció hő-, és ammóniagáz-fejlődés közben játszódik le. A gázfejlődés befejeződése után a reakcióelegy mézsárga viszkózus olvadékához 18,2 g (0,067 mól) PBr3 ^at adagolunk, ezzel 1 órán át 120—150 C°-on hevítjük, majd az 1. példa szerinti módon feldolgozva ugyancsak NH(4-brómbutil)-homoftálimi-dhez jutunk. Hozam: 25,1 g (85%) Op.: 80—J83 C°. A továbbiakban is az d. példa szerint járunk el, azonos eredménnyel. 3. 1,62 g "(0,01 mól) homoftálsavanhidridet és 2,84 g (0,01 mól) Nj(4-aminobutil)-3'-metil-piperidint hevítünk 120°-on 0 órán át, majd lehűtve alkohol-éter elegyben oldjuk, és sósavgázzal savanyítjuk.. A kivált fehér kristályos anyagot szűrjük. Hozam: 2,7 g (78%). Az analitikai példát alkohol-étedből átkristályosítva op.: 206—208 C°. összegképlet: C19H26N2O2• HOl (360,90) Számított: N: 7,98% Mért: N: 7,61%. 4. Az 1. vagy 2. példa szerinti módon eljárva N-(4-brómpropffl)~f tájimid et készítünk. 26,8 g (0,1 mól) így elkészített N-(4-Jbrómpropil)-ftálimidet és 10 g (0,1 mól) 3-tbidroxipiperidint 200 ml izopropanolban oldunk, majd 14 gr K2CO3 sicc.-ot adunk ; hozzá savimegkötőként. A reakciókeyeréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át, majd hűtjük és szűrjük. A szűr letet vákuumban bepároljuk. A maradékot aceton-5 ban oldjuk, sósavgáz bevezetéssel savanyítjuk 3-as pH-értékig. A kivált N-[;3-(3'ihidroxipiperidino)-propil]-ftálimid-HCl-t szűrjük. Hozam: 28,90 g (82%.) Az analitikai mintát átkristályositjuk alko-10 hol-éter elegyiből. Op.: 222—223 C°, fehér kristályos anyag, összegképlet: C16 H 20 N 2 O 3 • HCl (324,82) Számított: N: 8,62»/„ 15 Mért: N: 8,75% 5. 22,3 g (0,1 mól) N(3-Mór-propil)-ftálimidet és 10 g (0,1 mól) 3 hidroxipiperidint benzolban oldunk. Savmegkötőként 14 g K2CO3 sicc.-ot 20 adunk a reakcióelegyhez, imajd visszafolyató hűtő alatt forraljuk 6 órán át. Lehűtjük, szűrjük, a szűrletet foepárolva a továbbiakban a 4. példánál leírt módon kipreparáljuk az N-[3-(3'hidroxipiperidino)-propil]Hf tálimid • HCl-t. 25 Hozam: 22,0 g (68%). 6. 18,5 g (0,1 mól) ftálimád-Jkáliumot 17,3 g (0,1 mól) 1,3 klóArómpropán-2-ollal hevítünk 200 C°-on fémfűrdőről 3 órán át, majd hűtjük, 30 acetonba öntve a KBr~ot szűrjük. A szűrletet vízzel hígítjuk. Kiválik az N[3-klórpropán(2)-öl]-ftálimid. Op.: 65—66 C°. Hozam: 15,5 g (65%). összegképlet: C11H10CINO3 (239,70) 35 Számított: N: 5,!85% Mért: N: 5,60% A 'továbbiakban az 1. példa szerinti módon 40 járunk el. 7. 14,7 g (0,1 mól) ftáltóldet és 17,3 g (0,1 mól) l,3-klór, bróm^propán-2-ol-t oldunk 300 ml alkoholban, majd 14 g K2 C03-sicc.-ot adunk 45 hozzá. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órán át, majd szűrjük. A szűrletet vízzel hígítva kiválik taz N-fS-klór-propán (2)-ol]-ftálimid. Op.: 65-^66 C°. Hozam: 19,2 g (80%). 50 8. 3,2 g (0,01 mól) N-[4-(n-butiletanolamino)-butiletanolamino)-(butil]-ftálimidet 1,53 g (0,01 mól) etiljodiddal visszafolyató hűtő alatt fórra-, lünk 1 órán át acetonban, majd hűtjük, éter-55 rel kristálykiválásig hígítjuk. Az N-[4-(n-butil-etanol-amino)-íbutil] -f tálimid mono-eto jodid ja válik ki fehér kristályokban. Op.: 120—122 C°. Hozam: 1,9 g (60%) Összegképlet: C2 oH 3 iJN 2 0 3 (474,39) 60 Számított: N: 5,90% Mért: N: 5,(97% A találmány szerinti módon a további vegyü-65 leteket állítottunk eddig elő: 2
