154657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ACTH-hatású peptidek előállítására
13 154657 14 ZnCl2 5,25 mg Na2 HP0 4 -2 H 2 0 1,05 mg NaCl 2,0 mg benzilalkohol 10,0 mg NaOH 8,3 pH-értékig desztillált vízzel feltöltve 1,0 mini D-Seri-Lys17 . 13 -/3 1_:l8 -kortikotropm-Lys18 -amid-acetát 4,0 mg poli-L^glutaminsav 200,0 mg nátriumhidroxid 7,4 pH értékig mertiolát 0,02 mg desztillált víz ad 1,0 ml. 15. példa: Szuszpenziót állítunk .alkotórészekből: Szabadalmi igénypontok: elő az alább felsorolt. io D-^Seri-Lys^'W-yS^^Hkortikotropm-Lys 18 ^amid-acetát ZnCl2 Na2 HP0 4 -2 H 2 0 NaCl benzilalkohol NaOH 8,3 pH-értékig desztillált vízzel feltöltve 16. példa: 1,0 mg 6,30 mg 1,26 mg 1,5 mg 10,0 mg 1,0 ml-re. 0,'5 mg D^Ser^Lys^'iS-^-^ortikotropin-Lysl8 ^aimd-acetát, 5,25 mg ZnCl 2 , 1,05 mg Na2 HP0 4 -2 H 2 0 és 2,0 mg NaCl 0,5 ml 3,0 pH-értékű sósavas oldatához 0,5 ml vízben oldott 10 mg benzilalkoholt és annyi nátriumhidroxidot (ugyanebben a benzilalkohol-oldatban) adunk hozzá, hogy 8,3 pH-értékű szuszpenziót kapjunk. 17. példa: 5 mg poli-L-glutaminsavat, amelynek átlagos molekulasúlya 39 600, 5 ml 0,1 n nátriumihidroxidoldatban oldunk. Az oldatot leszűrjük és 2,5 mg D-Ser1 -Lys^.i8_^i-i8_k or tikotropin-Lys 18 -iamid-aoetát oldatát adjuk hozzá, ecetsavval vagy sósavval 4 pH-értékre savanyítjuk az elegyet, majd vízzel 10 ml térfogatra töltjük fel. Ennek során a pöli-L-glutaminsav-D-Ser1 -Lys17 ' l8 -yS 1_18 nkortikotropin-Lys l8 -amid-komplex finoman elosztott alakban kiválik. A kapott szuszpenzió 1 ml folyadéktérfogatban 0,5 mg poli-L-glutaminsavat és 0,25 mg D-Ser^Lys17 ' 18 -/S1-18 -kortikotropin-Lys 18 -amidot tartalmaz komplexvegyület alakjában. 15 20 25 S0 35 40 45 18. példa: 2,0 g poli-L-glutaminsavat, amelynek átlagos molekulasúlya kb. 39 600, kb. 5,7 ml 10%-os nátriumhidroxidoldatban oldunk, oly módon, hogy 7,4 pH-értékű oldatot kapjunk. Ebben az oldatban azután feloldunk 4,0 mg D-Seri-Lys^^-ß^^-kortikotropin-Lys^-amid-acetátot és 0,2 mg mertiolátot, majd az oldat térfogatát desztillált vízzel 10 ml-re töltjük fel. Az így kapott oldatot sterilre szűrjük. Az oldat 1 ml folyadék-térfogatban az alábbi anyagokat tartalmazza: 50 55 60 1. A 153644 lajstromszámú törzsszabadalom szerinti eljárás továbbfejlesztése új, ACTH-hatású- peptidek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy oly DHSzeril-L-tirozil-L-szeril-L-metionil-LTglutamil-L-hisztidil-L-ifenilalanil-L-arginil-L-triptofil-glicil-L-lizil-L-prolil-L-ivalil-glicil-L-lizil-L-lizil-L-lizil-L-lizinből vagy a megfelelő, de a glutamÜKssoport helyett egy glutamin-jmaradékot tartalmazó vegyületből, amelyben legalább az Gt^amino-csoport és az oldalláncbeli aminocsoportok, valamint a terminális karboxilcsoport és az adott esetben jelenlevő oldalláncbeli-csoport védett alakban van, a védőcsoportokat lehasítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet valamely savval képezett addíciós sóvá, származékká vagy komplex-vegyületté alakítjuk át. 2.. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy oly peptidből indulunk ki, amelyben az aminocsoportok tercbutiloxikarbonil-csoporttal, a karboxil^csoportok pedig terc.butilészter csoporttal vannak védve. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy az összes védőcsoportokat trifluorecetsawal hasítjuk le. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás változata D-szeril-L-tirozil-L-szeril-L-metionil-L-glutamil-L-(hisztidil-L-ífenilalanil-L-arginil-L-triptofil-glicil-L-lizil-L-iprolil-L-valil-glicil-L-lizil-L-lizil-L-lizil-L-lizin-amid, savval képezett addíciós sói, származékai és komplexei előállítására' azzal jellemezve, hogy az említett • amid a-amino-csoportban, oldalláncbeli aminocsoportokban és oldalláncbeli kanboxil-csoportban védett alakjából indulunk ki. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése adrenokortikotrop hatású készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy. D-szeril-L-tirozil-L^szeril-L-metionil-L-glutamil-L^hisztidil-L-fenilalanil-L-iarginil-L-triptofil-glicil-Lf-lizil-LMprolil-L-valil-glicil-L-lizil-L-lizil-L-lizil-L-lizint vagy a megfelelő, de a glutamilj csoport helyén glutamin-maradékot tartalmazó vegyületet vagy ezek valamely savaddiciós sóját, származékát vagy komplexét önmagában ismert módon, a gyógyszer-előállításban szokásos vivőanyagok, kötőanyagok, símítószerek, ízesítőszerek és/vagy más segédanyagok alkalmazásával, adott esetben valamely más hasonló hatású készítménnyel is kombinálva, tablettává, drazsévá, kapszulává, végbélkúppáemulzióvá, szuszpenzióvá, injekció-oldattá vagy más beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 6807471. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23. 7
