154556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta,10alfa-szteroidok előállítására

154556 A 3-iketo-/í4

'

6

-i9j3,;10«-l

szteroádot dioxádban N-ibróim- vagy N-iklór-lborostytánlkosaiviimdddel közvetlenül is átalakíthatjuk a 2r-lbrcni-{illetve 2--Mór)H34ceito-zí4

'

6

^9/3,10ö-HSzte!roididá. A S-keto-zl^í'S-QyS.lOa-szteroidnak klórral vagy bnóimimal Való reakciója az l,2-dikílár-(illetve l,2r(d!iibiróm)-i3-!ke!tio-zl4

'

6

-9^,10ía-szteroiidihoz vezet, amelyeik déhidrolhalbgénezés útján, pl. pirlidänles kezeléssel 2rJklc.ir-f(ivagy 2-lbrcni)-3^keto-Zl1'

4

'

e

^9j3,liOG-szteroiddkiat szolgáltatnak (vö. J. Chem. Soc. 1958, 1324).; A 6-fcrom-3-keto-zl

4-9^,10a-szteroidot klórozószerrel, mint Mórral váló kezeléssel 2,2—dilklóir-e-forom-S-keiio-zH-flß.lOö-sztereidda allakítlhatjuk át. A dehidrolhíalogénezést lítiumkloiriddal, dimetilformamidban végezhetjük, amikor a 2--klór-S^keto-zli^^-Q^jlOa-szteroidhoz jutunk (vö. J. Chem. Soc. 1958, 1)32(4). A 2-klór-(ÍUetve ,2--bróm)-i3-íkieto-zl

4

'

6

-)9/5,il

|

0iaHSzte

i

roidot: a 3-aeiloxi-J2

'

4

'^9/?,;10ö-sztero'idbói is előállíthatjuk, ha ezt klórozó-, illetve brómozászenrel, mint alkoholos vagy jégecetes klórral vagy bírómmal káliumacetát jelenléteiben vagy N-foróm-iboTostyánkősaiviimiddel kezeljük. Ha 3--hidiroxi-z!5

-;9/?,l0a-Hszteraidlból indulunk ki, bróimozással, oxidálással, majd kollidines ddhidrofoiróimozással a 2--bróm-iSMketo-JW'^/^lOeHszteroidhoz jutunk [vö. J. Am. Chem. Soc. 77, 3305 (1955)]. Egy előnyös foganatosítása mód szerint a 3--keto-zl4

- vagy 3-keto-zl

4

'

6

-9/?,10'CM3zteiroidot oxálsavésztemrel vagy haingyasiavészterrel, különösen etilészteirrel kezeljük oldószerben, pl. aromás szénhidrogénekben, mint benzolban, toluolban, xilóllban vagy pirüdiniben, közönséges és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 60—70 C°-on bázis, mint nátriummetilát vagy -etilát, nátmunahidrid Vagy piridin jelenlétélben, amiilkoris a (c) és (d) részképlet szerinti 2-oxalíl- vagy 2-hidiroximetilén-vegyülettoez jutank. Ezután a 2-oxalil-, illetve 2-ihiidroximetilén-vegyületet az adott esetiben jelenlevő 20-keto-csoport megvédése mellett halogénezőszerrel, pl. N-talaam&didail, illetve -imididel, mint N-ibróm- vagy N^klór^borostyánkősavimiddel, N-bróimacietamiddal, klóiraminnal vagy dimetildiiklórlhidantaiinnall, oldószerben, mint acetonban, alkoholban vagy dioxádban, kb. —20 — +20 C° hőimérsékleten, bázis, pl. alkáliallkoxid mint nátriiuimmeitilát vagy acetát, minit káliumacetát jelenlétében reagáltatjuk. A 2-Jhidiroxiil- vagy 2mäcilöxii^csoiport "bevitelére pl. az alábbiak szerint jártatunk el. A 3-fcetiO-4,i5^epoxi^9/S,10!

a-szteröidot jógecettel visszatMyatas köztben melegítjük, amikor 2^acetoxi-9yS,ilOGr-szteroid keletkezik. Acetones kénsawval végzett hosszabb melegítéssel az epoxidwt hasítjuk, amikor 2-h)idiroxi-9/3,10űf-szterolidhoz jutunk (vö. 2,910,487 számú amerikai szabadalmi leírás). A 2-acetoxi--esopQ'rtot ezután úgy vezethetjük be, hogy a 3-keto-,/l4-6-lbrÓ!m-9/?,li0a-szitero§döt jégecettel, visszafolyatás közben nitrogénatmoszféráiban forraljuk (vö. 2,8)57,406 számú amerikai szabadalmi leírás) vagy a 3-keto-zf4

- vagy 3-keto-/i4>

,i

-9ß,10a-szteroidot jégecetes ólomtetraiacetáttal (vö. 2,847,428 számú amerikai szabadalmi leírás) vagy N-bróm-fborostyánkősavimiddel széntetraMoridban, ezt követően pedig káliumaeetáttál kezeljük. Ha a 3-keto-J4- vagy a 3-fceto-/l

4

>

6

-9/5,10a-szteroidot teircfoutanolban és jégecetlberi. szeléndioxiddal kezeljük a 2-hidroxi-3-keto-zl1'

4

- vagy 2-ihidiroxi-3-keto-/(1'

4

'

6

-9/?,10ß-szte!roid:hoz jutunk [vö. J. Am. Gheih. Soc. 80, 1687 (1958)]. A 3--keto-/l1'

4

-9/?,10ß-szteroidclkat piridin jelenlétében ozimiumtetroxiddal kezelve az 1,2-dilhidroxi-vegyületeket kapju!k:meg, amelyek dehidratizálással a S^eto^^iidroxi-zli^-g/^lOa^szteroidokká alakíthatók át (vö. 3,079,383 sz, amerikai szabadalmi leírás). Az (1) kópletű 2-hidroxi-vegyül

leteket továbbá úgy is megkaphatjuk, ha a megfelelő 2--acetoxi-ivegyületeket lúgosán elszappianosítjuk. Oldószerként pl. alkoholok, mint -metanol vagy etanol vagy vizes dioxán jön tekintetbe, bázisként alkálifém- vagy alkáliföldíérnfcarboínátakat mint fcáliuimkainboniátot, káliumihidrogénlkarbonátot vagy magnéziumkarbonátot használhatunk. Az (1) képletű 1,2-telítetit 2Hhidroxi-vegyületeket bizmuttrioxidos kezeléssel [vö. J. Am. Chem. Soc. 80, 1687 (1958)] vagy mikrobiológiai úton (vö. 3,087,864 számú amso-ikai szabadalmi leírás) l,24ielyzei!ben dehidrogenezhetjük. A szabad 2-hidroxi-csoportoikat a szokásos módon, pl. reakcióképes savszármazékolkkal, mint savanihidridekkel, bázis jelenlétében, észterezhetjük. Az (1) képletű 2-alkoxi'-vegyü;

letéket a megfelelő 24iid!roxi-végy ületekből éterezéssel, pl. alkilhalogeniddal, -mint nietiljodiddal, bázis, mint tercjbutilát jelenlétében végzett éterezéssel kaphatjuk meg. A 2-alkoxi-csopo'rtot továbbá úgy is bevezethetjük, hogy a 2-ihrom-vegyületet alkáliatlkoxiddal, pl. nátriiurnmetiláttal kezeljük. 35 Az így kapott vegyületekbe 1- és (ha még nem lenne jelen) 6-helyzetben kettős kötéseket vihetünk be, amihez ugyancsak a szteroidok normálsorával kapcsolatban ismeretessé vált módszereket használhatjuk fel, így pl. dehidirogénezőszereket, mint 2,3-diklóir- vagy 2,3-dilbróim-5,6-diciánlbenzokinent vagy egymás követő brómozást és dehidrofoTÓmozást alkalmazhatunk. A zf6

-kettősfcötést továibbá klóranillal, a /IMkettősfcötést .mikrobiológiai úton alakíthatjuk ki. A 3-keto-J4

-rendszeirt továibbá 3-aciloxi-z!

3

=

5

-rendszerré alakíthatjuk át, ha az előbbit acilezőiszerirel, mint izepropenilacetáttal p^toluolszulfonsav jelenlétében kezeljük. A találmány szerint előállítható (1) képletű új 9/?,10!

GHSzteroidok hormonális és antáíhorrnonális hatásosságot mutatnak. így pl. a 2^-)fluor-17/?-Mdroxl-9/?, 10ícHandro!SZt-4-en-i3-on uterotróf, a 2^fluor-17c-metil-17/?-ihiidroxi-9y3,10a-androszta-4,!6-dien-3-on, a 2/J-klér-17a-metil-17/3-acetoxi-9/?,10a-androszta-l,4,6-trien-3-on és a 2/

ö-'brótm-r7a-metil-17

/

5-acetoxi-9

/

ö,10a^androszta-l,4,6^trien-3-on antigonadotróp, végül a 2