154555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta,10alfa-szteroidok előállítására
5 A 4-atíloxi-9/?,10a-szteroidokihoz úgy juthatunk, hogy a é-íhidroxil-Jvegyüieiteket pl. reakcióképes savszármazékkal, mint pl. savanhidriddel, savmegkötőszer, mint piridin jelenlétében kezeljük [vö. II Farmaco-Ed. Se. 13, 52 (1958)]. 5 Az (1) képlet szerinti vegyületeikben, ha nincsenek már jelen, 1- és 6nhelyzetben kettőskötéseket alakíthatunk ki. Az (1) képletű oly vegyületeket, amelyekben R 3-keto-/)4 '^rendszer, enolészterezéssel olyan vegyületekké ala- io kítíhatjuk át, amelyekben R 3-aciloxi-zí2 ' 4 ' 6 -rendszer, majd a 17-keto-csoportot szekundér alkohol-csoporttá redukálhatjuk. Mindezen reakciólépéseket a szteroidok normálsorozata kapcsán ismeretessé vált eljárá- ig sokkal hajthatjuk végre. Az (1) képletű oly vegyületekiben, melyekben R 3-keto-zl^rendszer, a zf6 -ket'tőskötést előnyös módon úgy alakíthatjuk ki, hogy a vegyületet delhidrogénező szerékkel, mint pl. 2,3-diklór- 20 -diciánbenzokinonnal, savanyú közegben, pl. dioxán/HCl-ben vagy klóranillal amilalkoholban kezeljük, mimellett a 4-hidroxi-csoportot előzőleg pl. éterezéssel vagy észterezéssel meg kell védeni. 25 A 4-klór-3-keto-zl Vegyületekben a A ^kettőskötést úgy is kialakíthatjuk, hogy először brómozunk, majd brómihidrogént hasítunk le [vö. Ohem. Ber. 94, 122-5 (1961)]. A zJi-kettőskötéshez úgy is eljuthatunk, hogy a vegyületet p- go -toluolszulfonsav vagy kevés sósav jelenlétében diki ór~di ciánbenzokinonnal kezeljük. A 3-iketo-/(4 ' 6 -j rendszerit 3-aciloxi-zl 2 ' 4 ' 6 -rendszerré pl. úgy is átalakíthatjuk, hogy a vegyületet acilezőszerekkel, mint izopropenilacetáttal 35 p-toluolszulfonsav jelenlétében kezeljük. A 17-keto^csoportot 17/?-lhidroxi-eso porttá komplex fémlhidridekkel, mint lítiumalumíniumhidriddel redukálhatjuk, majd az ugyancsak redukálódott 3-keto-csoportot mangándioxiddal 40 vagy diklőr^diciánbenzokinonnal visszaoxidáljuk, de szelektív redukciót is hajthatunk végre tri-terc.butoxi-lítiumalummiumhádriddel. Az (1) képletű új 9/?,10a-szteroidok hormoná- 45 lis és antihormonális, pl. androgen, anahol vagy antigonadotróp hatású vegyületek. Az eljárás termékeit gyógyszerként, pl. gyógyászati készítmények alakjában hasznosíthatjuk, melyek azokat az enterális vagy parenterális alkalmazás- 50 ra megfelelő gyógyásaati, szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, gumival, polialkilénglikolokkal, vazelinnal stb. kéve- „ rékben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, drazsé, szuppozitórium, kapszula alakúak vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és, illetve g0 vagy segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeáló szereket, az ozmózisnyomás beállítására sókat vagy puffereket tartalmazhatnak. Még egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. gg 6 1. példa: 5,0 g 3-pirrolidil-9y3,10a-androsztaH3,5-dien-17--ont 150 ml tetrahidrofuramban és 25 ml vízben feloldunk. A —10 C°-ra lehűtött oldaton át 30 percen keresztül perklorilfluorid egyenletes áramát vezetjük. Ezután a perklorilfluorid feleslegét nitrogénnel elűzzük és metilénkloriddal extrahálunk. A szerves kivonatot vízzel mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk.. A maradékot (3,5 g) 50 ml dimetilformamiddal és 5 ml tömény sósavval 16 óra hosszat közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk, jeges vízre öntjük és metilérikloriddal extraháljuk. A kivonatokat nátriumkarbonát oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzol^aceton (97 : 3) eluálószer alkalmazásával kromatografáljuk, amikoris 4-fluor-9/S,10ia-androszt-4-en-3,17-diont kapunk. Olvadáspont 160—161 C° (aceton-Jhexán elegyből), [a]25 °o = —49° (dioxánban), UV Xmax = 247 m/<, « = 15 600. 2. példa: 1,0 g 4-fluor-9/ S,10a-andros3t-4-en-3,17-dion 70 ml ábsz. éterrel .készített, 0 C°-ra lehűtött oldatához 5 perc lefolyása alatt 0,5 g lítiumalumíniumhidrid 70 ml absz. éterrel készített oldatát adjuk. 15 percig 0 C°-on kavarunk, majd a lítiumalumíniumhidrid feleslegét nátriumszulfát oldattal elbontjuk. A csapadékot leszűrjük, a szűrletet nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 60 ml kloroformban 6,0 g barnakőwel 5 órán keresztül kavarjuk. A reakeióelegyet megszűrjük, a szűrletet bepároljuk és aeeton-izopropiléter elegyből átkristályosítjük, amikoris 4-fluor-17^hidroxi-9yS,10a-androszt-4-en-<3-ont kapunk, olvadáspont 120—121 C°, [ä]^ 0D=-^129 0 (dioxánban), UV Amax 249 mjMj s—16 6O0. 3^ példa: 0,5 g 4-Hfluor-9^,10a-androszt-4-en-3,l7-dion és 450 mg 2,3-diklór-5,6-diciánibenzokinon 6,4% sósavgázt tartalmazó 20 ml dioxánnal készített oldatát 1 óra hosszat 25 C°-on kavarjuk. Ezután 4,0 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá, 30 percig kavarunk, majd az egész elegyet 8 g alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon át szűrjük. A terméket benzol-éter eleggyel teljesen eluáljuk. A szűrlet bepárláskoir 4-fluor-9/5,10ta-androszta-4,6-dien-3,17-diont ad. Olvadáspont 179—-180 C° (aceton4iexán elegyből); [a]25°D = _400° (dioxánban), UV lmax 290 m«, E = 24 000. 4. példa: A 2. példában leírt eljárással analóg módon 4-iluor-9ß,10a^ndroszta-4,6-dien-3,17-dionbol 4-4fluor-17/3-hidroxi-9/J,10a-androszta-4,6-dien-3--ont kapunk. Olvadáspont 174—175 C°, [a]25 ° D == = —555° (dioxánban), UV lma x 291 ran, s = = 25 100. 3
