154517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pentaciklusos antibiotikumok előállítására
3 154517 4 Alkalmazhatók azok a származékok is, amelyek a 6 helyzetben levő szénatomon demetilezettek, pl. demetiltetraciklin. A könnyebb érthetőség kedvéért közöljük a tetráciklin molekula képletét (III. ábra). 5 Tetraciklinből kiindulva a reakciótermék I. képletű kvaterner só, ahol X jelentése az alkalmazott reagenstől függő anion. Ez a termék 228—230 C°-on bomlás közben olvad, többek 10 között 3420, 3370, 1648, 1625, 1573, 1448, 1400, 1388, 1324, 1228, 1180, 1113, 1080, 902, 800 cm-1 hullámhossznál abszorpciós sávval jellemezhető infravörös színképpel rendelkezik. Ultraibolya színképében 223—226 mi4 hullámhossz- 15 nál abszorpciós sávval rendelkezik. A reakciót elvégezhetjük eljárásunk egyik foganatosítási módja szerint tetraciklint 3,5— —30% sósavat tartalmazó vízmentes metanol- 20 ban forralva. Előnyösebb, ha a reakciót hidegen, katalizátor jelenlétében, pl. cinkkloriddal végezzük el. Különösen stabilis és gyógyszerként való alkalmazás szempontjából előnyös termékhez ju- 25 tunk, ha tetraciklinHCl-ből kiindulva szulfonsawal, előnyösen benzolszulfonsavval vagy klórpropán-szulfonsavval alkoholos közegben, vagy szulfonsavészterrel, előnyösen benzolszulfonsavészterrel 110—140 C°-ra melegítve vé- 3Q gezzük el a reakciót. Az ily módon nyert benzolszulfonátokat a reakcióelegyből könnyen különíthetjük el szilárd formában és további tisztítás nélkül alkalmazhatjuk a gyógyászatban. Egy sor tetraciklinre rezisztens törzsre hatnak, 3g ántibiotikus hatásuk fokozott és stabilitásuk mellett előnyük kedvező vízoldhatóságuk is. A benzolszulfonsavésztereket szubsztituált formában is alkalmazhatjuk és az ily módon nyert termékben a szubsztituált benzolszulfonátok sze- ^0 repelnek anionként. A reakció során primer módon előállított I. képletű kvaterner sók enyhe bázisos kezeléssel belső sókká alakíthatók. A belső só szerkezete tetraciklinből kiindulva feltehetően a II. kép- 45 létnek felel meg. A termék 218—219 C°-on olvad bomlás közben, kloroformban, ecetsavban oldódik. Á semlegesítést előnyösen alkálihidrokarbonátok, alkáliacetátok vagy urotropin hozzáadásával végezhetjük el. Urotropin hozzáadá- 5 Q sával a vegyület vízoldhatósága számottevően emelhető. Alkalmazhatunk más szerves bázist is. Kiindulási anyagként 6-demetil-7-Ís:lórtetraeiklint alkalmazva 234 C°-on olvadó benzolszulfonáthoz jutunk benzolszulfoészterrel, s az így 55 nyert termékből ugyancsak a fent leírt módon nyerhető a belső só, gyenge bázisokkal. Az új származékok oldhatósági tulajdonsága a kiindulási anyagéhoz képest megváltozott. A lipoid-oldhatóság növekedett, komplex-képző tu- 60 lajdonsága javult. Az anyag felületaktív, ami speciális felhasználási területet is biztosíthat. Mint említettük, a termékek legfontosabb új tulajdonsága, hogy rezisztens baktériumtörzsekre számottevő hatást fejtenek ki. 65 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. Megjegyezzük, hogy a szerkezetmeghatározás viszonylag bonyolult voltánál fogva a további eredmények az itt megadottaktól eltérő struktúra feltételezéséhez vezethetnek. Találmányunk lényege az új, hatásos anyagok előállítási eljárása. Példák: 1. 5 g tetráciklin hidrokloridot 20 ml benzolszulfoetilészterben melegítünk visszafolyató hűtővel felszerelt készülékben 135—140 C°-on 5 percig. Oldódás után kristályok csapódnak ki. A szuszpenziót hűtés után 25 C°-on 40 ml acetonnal elkeverjük és szűrjük. 35—40 C°-on vákuumban a kristályokat megszárítjuk. A termék 5,5 g 4-desdimetilamino-5a,6-anhidro-12--deoxi-J [!(N^dimetil)-'4,12-aza]-tetraciklinium-benzolszulfonát. Olvadáspont: 229—230 C° (bomlik). Analízis: C = 57,95%; H = 4,89%; N = = 4,91%; S = 5,43%. A vegyület szerkezetét többek között az alábbi vizsgálatok igazolják: Tömény NaOH-dal való forralás során dimetilamin nem "hasad le. A megfelelő származék nem képződik sem 12a-»deoxi-desdiimetü-amino-tetraciklinből sem oxitetraciklinből, továbbá a szomszédos hidroxdl-csoporttal (C 12— C 12a) komplexet képző bórsav jelenlétében sem. Az UV-spektrum 223—226 m,«-nál a kiindulási anyaghoz képest új maximumot mutat, mely az ismert 5a-6-anhidro-tetraciklin spektrumából hiányzik. A termék bórsavval titrálva nem savanyodik. A termék hatásos számos olyan baktériumtörzsre, amely tetraciklinre rezisztens pl.: rezisztens törzs koncentráció Staphylococcus aureus res 0,25—0,5 gamma/ml, Streptococcus faecalis res Salmonella typhae Proteus csoport Klebsiella csoport 4 Coli (dispepsiae vagy E. coli) 5 1 gamma/ml, 1 gamma/ml, 2 gamma/ml, -8 gamma/ml, -5 gamma/ml. 2. Az 1. példában előállított benzolszulfonátból 5 g mennyiséget 15 percig szobahőmérsékleten keverünk 30 ml vízben, 3 g NaHC03 jelenlétében. A kivált kristályos csapadékot szűrjük, szárítjuk. A termék 3,8 g 4-desdimetilamiíio-i5a,i6-anlhidro-l 2-deoxi-J[i(N-dimetil)-4,il 2-^aza] --tetraciklinium belső só. Op.: 218—219 C° (bomlik). M25 D — —146 (dimetilformamidban). Analízis: C% = 59,65, H% = 5,12, N% = 6,4. Az eljárás dimetilformamidos-vizes, vagy metanolos közegben is megvalósítható. NaHC03 helyett nátriumacetát jelenlétében is dolgozhatunk. 2
