154492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szpirotetralinszukcinimid-származékok előállítására
154492 3 4 módszere szerint egy kétbázisú szerves savat •— előnyösen egyenértékű mennyiségben — a III általános reakcióegyenlet szerint egy alkiléndiaminnal reagáltatunk — ezekben a képletekben R1; R 2 , R 3 , R 4 és A jelentése azonos a fent megadottal —. Az I általános képletű vegyületek e találmány szerinti előállításának további módszereit szemléltetik a IV jelzésű ábrák. A különféle előállítási módszerek megválasztását az előállítani kívánt vegyület szerkezete szabja meg, vagyis az, hogy mono- vagy dialkiloamino-származékot kívánunk-e előállítani. A találmány szerinti vegyületek sztereoizomér alakban vagy enantiomorf-párokban fordulhatnak elő. Ez annak a következménye, hogy a molekulában egy vagy több aszimmetrikus szénatom lehet. A találmány felöleli mind az optikailag egységes alakokat, (mind azok keverékét. Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállítható vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, nevezetesen hatásos helyi érzéstelenítők. Ennél fogva a vegyületek egy része felhasználható helyi érzéstelenítésre, mások viszont előnyösen alkalmazhatók infiltrációs érzéstelenítésre, gyakran hosszantartó hatással. Ezek az előnyök érvényesülnek akár a szpirotetralinszukcinimidek N-alkil-aminoalkil-származékainak, akár ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak alkalmazása esetén. ,,Gyógyászatilag elfogadható sókon" olyan savaddiciós sókat értünk, amelyek fiziológiailag ártalmatlanok, ha azokat az alapvegyület terápiás .alkalmazása esetén hatásos adagokban és időközönként (azaz gyakorisággal) alkalmazzuk. A találmány értelmében előállított szpirotetralinszukcinimid-származékok jellegzetes gyógyászatilag elfogadható addíciós sói szervetlen savak, mint például sósav, brómhidrogén, foszforsav vagy kénsav, továbbá szerves savak, mint pl. ecetsav, glikolsav, tejsav, levulinsav, citromsav, fumársav, maleinsav, borostyánkősav, borkősav, benzoésav, fahéj sav, és szulfonsavak, pl. metánszulfonsav és szulfaminsav sói. A gyógyászatban a találmány szerint előállított vegyületeket alkalmas hordozóval készült oldat alakjában alkalmazzuk. Az oldat koncentrációja nem lényeges, és igen tág koncentrációhatárok közt változhat. Jellegzetes oldatok kb. 0,02% és kb. 10% közötti arányban tartalmazhatják a hatóanyagot. A találmány szerint előállított vegyületek más gyógyászati készítmények pl. szuszpenziók, kocsonyák, kenőcsök vagy más alapanyagok alakjában is alkalmazhatók. Ezekben a készítményekben a vegyületek a szabad bázisok vagy addíciós sóik vagy mindkettő alakjában lehetnek jelen. Mint ismeretes, helyi érzéstelenítő oldatok izotónikussá tehetők többek között nátriumkloriddal Ismeretes, továbbá, hogy az érzéstelenítő hatás fokozható érszűkítő adalékokkal, pl. adrenalinnal, noradrenalinnal vagy oktapresszinnel. A helyi érzéstelenítő- alkalmazott adagja nagy mértékben változtatható az érzéstelenítés helyétől és jellegétől függően. Az érzéstelenítő hatást a kívánt érzéstelenítés létrehozására szükséges mennyiségű szpirotetralinszukcinimid-származéknak oldatban való alkalmazásával érjük el. Hosszantartó érzéstelenítés elérésére ismételt alkalmazás gyógyászatilag hatásos időközökben lehetséges. Az alábbi példákban ismertetjük a találmányt anélkül, hogy annak terjedelmét korlátozni kívánnánk. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg-1. példa: l-Karboxi-l-i(l,2,3,4-tetrahidronaftil)-ecetsavak előállítása A kiindulási anyagokként használt 1-karboxi-l-'(il,2,3,4-tetrahidronaftil)-ecetsavakat az V—IX reakcióegyenlet szerint állítottuk elő. Az egyes lépések a kaövetkezők voltak: 1-Tetrahidronaftilidén-malononnitrilek {VI) Az V képletű tetralonoknak malononitrillel való Knoevenagel-kondenzációját Mowry szerint hajtottuk végre [J. Am. Chem. Soc. 67, 1050 (1945)]. Az 1. táblázatban közöljük az előállított malononitrilek hozamát, olvadáspontját és összetételét. 1-Ciano-l-tetrahidronaftil-malononitrilek (VII) 0,1 mól VI általános képletű 1-tetrahidronaftilidén-malononitrilnek 50 ml vízmentes etanollal készült oldatát gyorsan elegyítjük 0,2 mól (9,8 g) nátriumeianidnak 50 ml vízzel készült oldatával, és az elegyet erőteljesen rázzuk. Néhány percen belül homogén oldatot kapunk, ezt vízfürdőn 4 percig melegítjük. Keverés és külső hűtés közben 200 ml jeges vizet, majd 25 ml tömény sósavat adunk a reakciókeverékhez. A kicsapódott termék csakhamar kikristályosodik. (2. táblázat.) l-Karboxi-1-teträhidronaftil-ecetsavak (VIII) és szpiroszukcinimidek (IX) A VII általános képletű nitrileket 1 : 1 arányú tömény sósav és ecetsav elegyben (1000 ml/mól) 40 óra hosszat forralva dekarboxilozással hidrolizáltuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a maradványt híg ammóniával kezeltük. A feloldatlan imidet (IX) képlet) leszívatással elkülönítettük, megszárítottuk, és átkristályosítottuik. A lúgos szűredéket megsavanyítottuk, és a kicsapódott borostyánkősav-származékot (VIII) kiszűrtük, majd vízből átkristályosítottuk, esetleg némi hangyasavat adva hozzá. A savat és az imidet általában 3 : 1 arányban kaptuk. 10 15 20 25 S0 Í5 40 45 50 55 60 2
