154471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására
A 154471 3 ••" ' "; t ' 4 lenlétében való hidrogénezéssel hajtható végre. E célra oldószerként rövidszénláncú alkanolt vagy etilacetátot használhatunk, és szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten, közönséges, illetve kissé nagyobb nyomás alatt dolgozunk. Az imin amellett naszcens hidrogénnel is redukálható, például nátriummal forrásban letvő rövidszénláncú alkanolban, pl. etanolban, propanolban, butanolban. Végül redukálószerként egy komplex alkálif émhidridet is alkalmazhatunk: az imint rövidszénláncú alkanolban szobahőmérsékleten nátriumbórhidriddel vagy az adott reakciókörülmények között közömbös vízmentes szerves oldószerben, mint például éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten litiumalumíniumhidriddel kezeljük. A találmány szerinti eljárás rövidített fogánatosítási módja szerint a redukálandó IV általános képletű imint egyáltalán nem különítjük él. Nevezetesen a karbonilösszetevő és az aminoösszetevő ekvimoláris mennyiségeinek keverékét alkalmas oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban vagy etilacetátban és egy fémkatalizátor, például palládium vagy platina jelénlétében ihidíogéngázzal kezeljük, amikor is az intermedier keletkező IV képletű imin helyben az I képletű végtermékké hidrogéneződik. Előnyösen szobahőmérsékleten és kissé növelt nyomáson dolgozunk. Az előbbiekben leírt eljárás szerint kapott I általános képletű vegyületek szokott módon elkülöníthetők, és ismert módszerekkel, például kristályosítással, adszorpciós kromatográfia útján stb. tisztíthatók. Ezek bázikus anyagok, és szervetlen vagy szerves savakkal állandó, vízben oldható, szobahőmérsékleten kristályos sókat alkotnak, amelyek előállítását ugyancsak felöleli ez a találmány. Ilyen sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok stb. valamint a fumarátok, maleinátok, maionátok, citrátók, tartarátok, benzoátok, metánszulfonátok, p-toluolszulfonátok, ciklohexilszulfaminátok stb. A II általános képletű, kiindulási anyagként szükséges vegyületek előállítására a megfelelő V általános képletű fenilalkilaminokból indulunk ki — ebben a képletben Rx, R 2 , R 3 , R 4 és A a bevezetőben megadott jelentésűek —, ezek ismertek vagy ismert reakciókkal, például a következő módokon állíthatók elő: 1. benzaldehideket hidroxilaminn'al, nitrometánnal vagy nitroetánnal reagáltatunk, és a kapott oximokat vagy co-nitrosztirolokat redukáljuk; 2. A megfelelő helyettesített benzonitrileket redukáljuk; 3. acetofenonokat vagy fenilacetonokat hidroxilaminnal reagáltatunk, és a kapott oximokat redukáljuk. Ezután az V általános képletű fenilalkilaminokat 2 mól akrilsavas etilészterrel reagáltatjuk, és a kapott N,N-fbisz-(2-karhetoxietil)-származékokat érős alkalikus kondenzálószerrel, mint például litiumihidriddel, való kezeléssel intramolekuláris gyűrűzárásra késztetjük, majd a keletkezett 3-karbetoxi-4-piperidon-származékokat savasán hidrolizáljuk és dekarboxilozzuk olyan II általános képletű vegyületekké-, amelyek képletében X >C=0. Az olyan megfelelő II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X >CH—NH2, ebből benzilaminnal vagy hidroxilarninnal való reagáltatás, majd a kapott imineknek, illetve oximoknak, például naszcens vagy katalitikusan gerjesztett hidrogénnel vagy litiumalumíniumhidriddel való redukció, majd az esetleg jelenlevő benzilcsoportnak„ például palládium jelenlétében való hidrogénezéssel való lehasítása útján kapjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű piperidinszármazékokat eddig nem írták le az irodalomban. Ezeknek a vegyületeknek értékes farmakodiaamikai tulajdonságaik vannak. Nevezetesen kitűnnek értágító hatásúkkal, aminek eredménye a perifériális vérellátás fokozódása és bizonyos körülmények között az artériás vérnyomás csökkenése is. Az értágító 'hatás különösen kifejezett a szív koszorúereinél, és a gyors beállás és a viszonylag hosszú tartam jellemzik. Ennek eredménye a szívizomzat vérellátásának fokozódása, ami á szívizom oxigénfogyasztásának csökkenésével kapcsolatos. Ezenkívül a termékeknek antiarritmikus hatáskomponensük is van. E farmakológiai tulajdonságaik alapján a vegyületek alkalmasak különféle vérkeringési betegségek, például angina pectoris és más koszorú érmegbetegedések, például funkcionális vagy szervi koszorúérelegételenség kezelésére. Alkalmasak továbbá a vegyületek a szívverés zavarainak, beleértve a tachikardia és tachiarritmia különféle alakjait, kezelésére is. A vegyületek felhasználhatók perifériális vérellátási zavarok és a fokozott vérnyomás különféle alakjainak kezelésére is. Az átlagos napi adag 10—200 mg lehet. Gyógyszerként az új vegyületek, illetve vízben oldható, fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik önmagukban vagy megfelelő gyógyszeralakokban, például tablettákban, drazsékban, injekciós készítményekben stb. enterálisan, illetve parent er álisan alkalmazhatók. A szokásos szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokon kívül, ami-* lyenek a tejcukor, keményítők, talkum, sztearinsav, víz, alkoholok, glicerin, természetes és keményített olajok, zsírok, viaszok stb., ezek a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló-és nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítő-, színező- vagy ízesítőanyagokat stb. tartalmazhatnak. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását magyarázzák, a találmány terjedelmét azonban semmiképpen sem kívánják korlátozni, minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg korrekció nélkül. 10 .15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 2
