154467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidil-dioxán származékok előállítására

3 154467 4 A II általános képletű kiindulási vegyületek újak. A találmány értelmében úgy jutunk a II általános képletű vegyületekhez és savaddiciós sóikhoz, hogy III általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rx jelentése azonos a fent megadottal ^- IV általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben Bs és R3 jelentése azonos a fent megadottal — az adott reakciókörülmények között közömbös szerves oldószerben, pl. toluolban és olyan sav jelenlétében, amely az adott reakciókörülmények között a II és III általános képletű vegyületek nitrogénatomjának kvaternizálásán kívül sem a kiindulási, sem a végtermékkel nem reagál, 20— 30 óra hosszat keverés és egy desztillációs oszlopban (Dean—-Starke-cső) való hevítés közben reagáltatunk, amikor is a keletkezett vizet egyidejűen azeotropikusan eltávolítjuk és a reakciókeveréket önmagában ismert módon feldolgozzuk, majd adott esetben a kapott sókat lúgokkal a szabad bázisokká alakítjuk át. Az így kapott II általános képletű vegyületek ezután ismert módon átalakíthatók savaddiciós sóikká, e célra pl. a fent megadott savak használhatók fel. A találmány szerinti eljárással előállított I és II általános képletű vegyületek szobahőmérsékleten olajszerű vagy kristályos termékek, és alkalmas szerves vagy szervetlen savakkal jól kristályosodó savaddiciós sókat alkotnak. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg eltűrt savakkal alkotott sóik elsősorban gyulladásgátló és lázcsillapító hatásukkal tűnnek ki. Azonkívül diuretikus hatásuk van, és a középponti idegrendszerre antidepresszív és étvágycsökkentő hatást gyakorolnak. A különösen erősen gyulladásgátló 2,6,5-trifenil-a-(piperidiP2')-l,3-dioxän ezenkívül egyidejűen serkentő és depresszív hatású a középponti idegrendszerre, amikor is a serkentő hatás túlnyomó. A 2-fenil-2-(piperidil-2')Jl,3-dioxánnak és a 2^-fenil-J2^(piperidil^2')-5,5-dimettl-l,3-dioxánnák gyulladásgátló hatáson kívül antikolinergiás aktivitása is van ganglionblokkoló hatással. A 2-p-klórfenil-2-i(piperidil^O-S^-difenil-l.S-dioxán, (—-)-2,5,5-trifenil-2--(piperidil-2')-l,3-dioxán és a (+)~2,5,5-trífenil-2-J(piperidiW2')Hl,3-dioxán gyulladásgátló hatáson kívül vegyes, mind depresszív, mind pedig serkentő hatást fejt ki a középponti idegrendszerre, azonkívül antitremorin és amfetamingátló hatásuk is van. A (—^SjS-trifenil-íí-tpiperidil^2')-J

l,3-Hdioxán és a (+)-2,5,5-trifenil-2--(piperidil-2')J

l,3-dioxán ezenkívül kitűnnek DOP A-t (dioxifenilalanint) késleltetve potenciáló hatásukkal. A találmány értelmében előállított II általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg eltűrt savakkal alkotott sóik kitűnnek a középponti idegrendszerre gyakorolt hatásukkal és a 2-p-klórfenil-!2-(a-piridil)-5,'5-dimetü-l,!3-dioxánon kívül a gyulladásgátló hatásukkal is. Különösen erős gyulladásgátló hatása van a 2~fenil-2-i(<K-piridil)-íl,3-dioxánnak és a 2-fenil• ^2H(a-piridil)-5,5-dimetil-l,3-dioxánnak, amikor is ezek a vegyületek csillapítóan hatnak a középponti idegrendszerre is. 5 A közepes napi adag orális vagy parenterális alkalmazás esetén az I általános képletű vegyületekből, illetve sóikból 10-—500 mg lehet. A közepes napi adag orális vagy parenterális alkalmazás esetén a II általános képletű ve-10 gyületekből, illetve sóikból 200—250 mg lehet. A találmány értelmében előállított I és II általános képletű vegyületek, illetve ezek sói gyógyszerként önmagukban vagy orális vagy parenterális alkalmazásra való gyógyszeralakok-15 • ban használhatók. Alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására ezeket a; termékeket szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként használhatók pl. 20 tablettákhoz , és drazsékhoz: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb., szirupokhoz: szacharóz-, invertcukor-, glukózoldatok és hasonlók, 25 injekciós készítményekhez: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok stb. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló- és nedvesítőszereket, oldásközvetítő-20 ket, édesítő-, színező-, ízesítő anyagokat stb. tartalmazhatnak. A fent említett farmakológiailag hatásos vegyületek pl. orális alkalmazásra tabletta alakjában a következő összetétellel készülhetnek: 35 1—3% kötőanyag (például tragant), 3—40% keményítő, 2—10% talkum, 0,25—1,0% magnéziumsztearát, megfelelő mennyiségű hatóanyag és ezeket Í0O%-ra kiegészítő töltőanyag, pl. laktóz. 40 Áz alábbi példák az eljárás végrehajtásának szemléltetésére szolgálnak, de a találmányt semmiképpen sem korlátozzák. A példákban a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg, és korrigáltak. 45 1. példa: 2-Fenil-2J(ar-piridil)-l ,3-dioxán 50 91,5 g (0,5 mól) 2-benzoilpiridint 1000 ml toluolban oldunk, és az oldatba 2 óra hosszat erőteljes keverés közben száraz hidrogénkloridgázt vezetünk, mire a hidroklorid keletkezik. Ezután az oldathoz 86 g (0,5 mól) p-toluol-55 szulfonsavat és 76 g (1,0 mól) 1,3-propándiolt adunk és a kapott reakciókeveréket 20 óra hosszat keverés közben desztillációs oszlop alatt (Dean-iStarke-cső) hevítjük, miközben a képződött vizet azeotroposan eltávolítjuk. A re-60 akció befejeztével az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradványhoz 300 ml 2 n vizes nátronlúgot adunk. A kicsapódott 2-fenil-2-(ö-piridil)-l,i3-dioxánt szűrőn elválasztjuk, majd metanolos dietiléterből átkristályosítjuk. 65 Olvadáspontja 120—121 C°. 2