154427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
!154427 mázó metanolos oldattal készített oldatát 16 óra hosszat közönséges hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metilénklorid és víz között eloszlatjuk. A metilénkloridos réteget leválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáttal megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel elkavarva kristtályosodik, amikoris 7-klór-2,3-bisz(etilamino)-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk, olvadáspont 152—153 C°. Acetonitriles átkristályosításkor enyhén sárgás színezetű, 152-453 C°-on olvadó prizmákat kapunk. 3. példa: 5,0 g {14,7 mmól) i6-klór-2-diklórmetil-4-fenil-kinazolin-J3-oxid 350 ml folyékony etilaminnal készített oldatát 18 óra hosszat a visszafolyatás hőmérsékletén {16—17 C°) kavarjuk. Ezután az etilamint ledesztilláljuk és a maradékot metilénkloridban feloldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáttal megszárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot aoetonitrilből kristályosítjuk, amikoris 7-klór-2,3-bisz(etilamino)-5-f enil-3HHl ,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk, olvadáspont 152:—153 C° (bomlás közben). 4. példa: 19,1 g (0,178 mól) ciMopropilmetilammhidroklorid 300 ml metanollal készített oldatát jégfürdőn lehűtjük. 9,6 g i(T),178 mól) nátriummetoxidot 50 ml metanolban feloldunk és a kapott oldatot lassan a reakcióelegyhez öntjük. 10 perc elteltével 10 g (0,029 mól) 6-klór-2-diklórmetil-4-fenil-kinazolin-3-oxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 20 óra hosszat közönséges hőmérsékleten kavarjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a metanolos szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metilénklorid és víz között eloszlatjuk. A szerves réteget leválasztjuk, nátriumszulfáttal megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék benzol és hexán elegyéből kristályosodik és 7-klór-I2,3-bisz{ciklopropilmetilaminoJ-S-fenilMSH-l^-benzodiazepin-4-<>xidot ad, olvadáspont 155—156 C°. 5. példa: 10 g e-klór^-diklórmetil^-fenil-kinazolin-S-oxid, 33 ml benzilamm és 750 ml metanol elegyét 20 percig közönséges hőmérsékleten, majd 1 óra hosszat 40 C°-on kavarjuk. A kapott oldatot vákuumban kb. 200 ml-re bepároljuk^és . a kristályos anyagot leszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metilénklorid és víz között eloszlatjuk. A szerves réteget leválasztjuk, nátriumszulfáttal megszárítjuk, leszűrjük és megszárítjuk. A maradék acetonitriles kristályosítása után 2,3-bisz(benzilamino)-7-Hór-5-fenil^3H-4,4-benzodiazepin-4-oxídot kapunk tűhalmazok alakjában, olvadáspont 133,5—136 C°. További átkristályosítás útján tiszta, 135—138 C°-on olvadó terméket kapunk. 6. példa: 5 10 g (29,5 mmól) 6-klór-2-diklórmetil-4-.fenil-kinazolin-ß-oxid 400 ml metanollal készített szuszpenziójához 25 g (205 mmól) ciklopentilamint adunk. A kapott elegyet 20 óra hosszat 10 közönséges hőmérsékleten kavarjuk, majd megszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml metilénkloridhoz adjuk. A kapott elegyet kavarjuk, majd megszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradé-15 kot hexánnal visszafolyatás közben extraháljuk. A hexánból kiváló kristályosított anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk, amikoris 7-klór-2,3-biszi(ciklopentil-amino)-5-fenil-l 3:H-l,4-.benzodiazepin-4-oxidot kapunk, olvadáspont 172—173 20 C° (bomlás közben). Etilacetátból való további átkristályosításkor 175—176 'C°-on, bomlás közben olvadó terméket kapunk. 25 7. példa: 10 g (29,5 mmól) 6-klór-2-diklórmetil-4-fenilkinazolin-3-oxid és 29,3 g {295 mmól) ciklohexilamin 400 ml metanollal készített oldatát kavarjuk és 3 óra hosszat visszafolyatás közben főz-30 zük. Ezután jégfürdőn lehűtjük és megszűrjük. A szűrletet megszárítjuk és a maradékot 100 ml metilénkloriddal kavarjuk. Szűrünk és a metilénkloridos szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot forró hexánnal extraháljuk. A hexános 35 kivonat besűrítése után 7-klór-2,3-bisz(ciklohexilamino)-5-fenil-3H^l,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk, amit leszűrünk; olvadáspont 139— 143 C° (bomlás közben). A termék etilacetátos átkristályosítás után bomlás közben 149—151 40 C°-on olvad. 8. példa: 6 g (17,5 mmól) 2^diklórmetil-6-nitro-4-fenil-45 ' -kinazolin-<3-oxid 150 ml 14% metilamint tartalmazó metanolos oldatával készített oldatát 20 óra hosszat közönséges hőmérsékleten tartjuk. 2,34>isz{metilamino)~7-nitro-6-<fenil-3H-l,4--benzodiazepin-4-oxid sárga kristályai válnak ki, 50 melyeket leszűrünk. A termék bomlás közben 160—164 C°-on olvad. Acetonitrilből való átkristályosítás útján sárga, 161—162 C°-on bomlás közben olvadó pálcikákat kapunk. A kiindulási termékeket a következőképpen 55 állítjuk elő: 38 g (0,15 mól) 2-amino-5-nitrobenzofenon-oxim 1 liter ecetsavval készített oldatához, mely 13,0 g (0,15 mól) nátriumacetátot tartalmaz, lassan, közönséges hőmérsékleten és kava-60 rás közben 0,15 mól diklóracetilkloridot adunk. Az oldatot 2 óra hosszat közönséges hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metilénklorid és víz között eloszlatjuk és a szerves réteget nátrium-65 hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Az oldószert 3
