154409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás injekciós oldatok előállítására
3 Aszkorbinsav-származékként pl. L-xilo-aszkorbinsavat (vagy C-vitaimánt), vagy főiként D-^aráboaszkorbinsavat (vagy izoaszkorbínsavat) használunk fel. 5 Vízoldható metabiszulfitsóként (vagy piroszulfitsóként) pl. alkálifém- vagy ammónium-metabiszulfitot, mint lítium- vagy kálium- főként pedig nätriuinmetabiszulfitot, vagy ammóniával vagy valamely más aminnal, mint pri- 10 mer-, szekunder- vagy tercier-rövidszénláncú alkilaminnal, pl. metilaminnal, etilaminnal, izopropilaminnal, n-butilaminnal, dietilaminnal, di-n-propilaminnal vagy trietilamdnnal képzett metabiszulfitsót alkalmazunk. 15 A stabilizálószereket az 1-rövidszénláncú alkil-42-piridinium-aldoxim-sók oldatába kb. egyforma mennyiségben adagoljuk, adott esetben azonban az aszkorbinsav-származékot a metabi- 20 szulfitsóhoz képest kb. 50%-ig terjedő feleslegben használhatjuk fel. A vizes oldatok ezenkívül, az 1-rövidszénláncú alkil^2-piridinium-aldoxim-sókra számítva, kb. 0,1—10%, pl. kb. 0,5—5%, előnyösen pedig kb. 1—2%, stabilizátorokat tar- 25 talmazhatnak. A vizes oldatok kb. 4—40% kvaterner ammóniumsót tartalmaznak, ennek folytán pedig az aszkorbinsav-származékra és a metabiszulfitsóra számítva az oldatok kb. 0,04— 0,08%, ill. kb. 0,4—^0,8%-ban tartalmaznak egy- 30 egy stabilizátort. A megadott %-os értékek általában súly%-ra vonatkoznak. A találmány szerinti injekciós oldatokat a gyógyászatilag használható készítmények elő- 2 5 állításánál szokásos eljárásokkal nyerhetjük, vagyis a megadott mennyiségű 1-rövidszénláncú alkil-2-piridinium-aldoximSához és az említett stabilizátor keverékhez valamely gyógyászatilag alkalmazható vizes hordozóanyagot adagolunk. 40 A vizes hordozóanyag vagy önmagában tiszta Víz, vagy pedig víz és vízzel keveredő oldószerek, mint rövidszénláneú alkanolok, vagy aralkánolok, pl. etanol vágy bénzilalköhol, vagy rövidszénláneú alkilénglikolok vagy poliglikolok, 45 mint étilénglíkol Vagy polietilénglikol elegyei. A stabil injekciós oldatok előállításánál felhasználható adalékok közé az alábbiak tartoznak: további stabilizátorok, mint tiokarbamid, nátriumszulfit, cisztem-hidrogénklorid, nátrium- 5C formaldehidszulfoxilát, monotioglicerin vagy tioszorbitát, kelátképző anyagok, mint etiléndiamin-tetraecetsav és mono- vagy polisói, citromsav, nátriumglukonát és aminosavak, oldásközvetítőszerek, mint N,'N-«ii-rövidszénláneú al- g5 kil-alkanoilamidek, pl. N,N-dietilacetamid, poliglikolok, mint polietilénglikol, karbamidok vagy uretánok, pufferek vagy pufferkombináeiók, mint ecetsav, káliumftalát és nátriumhidroxid, káliumdihidrogénfosztfát és dinátriumihidrogén- go foszfát, vagy ecetsav és nátriucmaeetát, vagy izotoniás oldatok előállítására alkalmas sók, mint nátriumklorid. A találmány részleteit a következő kiviteli példákkal szemléltetjük. 65 4 1. példa: 32,5% hatóanyagot tartalmazó injekciós oldat összetétele: Alkotórészek (1000 ml-re számítva) l-metili2-piridinium-alajoximklorid (2-PAM-klorid) 325 g Bénzilalköhol 10 ml Izoaszkorbinsav 5 g Nátrium-metabiszulfit 4 g Injekciós oldatok előállítására alkalmas víz q. s. 2-PAM-klorid 500 ml vízben képzett oldatához izoaszkorbínsavat, nátriummetabiszulfidot és benzilalkoholt adagolunk, majd az oldat össztérfogatát 1000 ml-re állítjuk be. Az oldatot steril szűrőn szűrjük és 5 ml-es ampullákba letöltjük. 2. példa: 32,5% hatóanyagot tartalmazó injekciós oldat összetétele: Alkotórészek (1000 ml-re számítva) l-metil-2-piridiniurn-aldoximklorid (2-PAM-klorid) 325 g Polietilénglikol 300 200 ml Bénzilalköhol 10 ml Izo aszko rtbinsa v 5 g Nátriummetabiszulfit 4 g Injekciós oldatok előállítására alkalmas víz q.s. A 2-PAM-kloridot 450 ml vízben oldjuk, majd izoaszkorbínsavat, benzilalkoholt és polietilénglikol 300nat adagolunk hozzá a megadott sorrendben, végül az oldat össztérfogatát vízzel 1000 ml-re állítjuk be. Az oldatot steril szűrőn szűrjük és 5 ml-es ampullákba letöltjük. Stabilitási kísérletek: A fenti példákban közölt eljárással előállított oldatokat tartalmazó ampullákat a táblázatban megadott külső kísérleti körülményeknek vetjük alá és a hatóanyag tartalmat meghatározzuk (a meghatározás hibahatára: ±2%). A kísérletek eredményeit olyan vizes oldatokkal hasonlítjuk össze, amelyek stabilizátor nélkül azonos mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak (III. oldat). 2
