154387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-lincomicin és 7-halogén-7-dezoxi-epilincomicin-származékok előállítására
15 acetonból átkristályosítjuk és így 0,5 g anyagot nyerünk, amely a B)l. pontban leírt dietil-ditioacetállal azonos. A 65—75. frakciót ugyancsak egyesítjük és szárazra pároljuk. Az anyagot 5 ml metanol és 400 ml dietil-éter elegyében oldjuk és az oldatba hidrogénklorid-gázt vezetünk, majd a kicsapódott fehér szilárd anyagot elkülönítjük. Vizes acetonból átkristályosítva 0,5 g linoomicin C-hidrokloridot kapunk, amely azonos a C) pont szerint előállított anyag-E) Egyéb alkil-7-halo-8,7,8-tridezoxi-6-(transz-l-metil-4-propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)_l_tio-L-treo-a-D-galakto-oktopiranozid származékok. A példa B)l. és D) pontjában leírt eljárásban etántiol helyett más alkil-merkaptánokat, így propil-, butil-, pentil-, hexil-, hep til-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, oktadecil-, nonadecil- és ejkozil-merkaptánt vagy ezek izomérj eit, vagy cikloalkil-merkaptánokat úgymint ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-. ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, 2-metil-ciklopentil-, 2,3-dimetil-ciklobutil-, 2-metil-ciklobutil- és 3-ciklopentiljpropil-merkaptánt, illetve aralkil-merkaptánokat, így pl. benzil-, fenetil-, 3^fenil-propil- és a-naftilmetil-merkaptánt használva, a megfelelő alku-, cikloalkil- és aralkil-6,8-didezoxi-6j(transz-l-metil-4-propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D~eritro-c-D-galakto-oktopiranozid-származékokat kapjuk, melyeket az A) pontban leírt módszerrel a megfelelő alkíl-, cikloalkil- és aralkil-7-halo-6,7,8-tridezoxi-6^(transz-l-metil-4-propil-L-2^pirrolidinkarboxaimido)-l-tio-L-treo-a-D-galakto-oktanopiranozid-származékokká alakíthatjuk át. Az így kapott 6,8-didezoxi- és 7-halo~6,7,8-tridezoxi-vegyületek, melyekben alkilcsoportként propil-, butil-, pentil- és hexilcsoport van, s melyeket a megfelelő propil-, butil-, pentil- és hexilmerkaptán alkalmazásával kaphatunk, kiváló baktériumellenes hatással rendelkeznek. A baktériumellenes hatás szélessége a lincomicinéval azonos, nagysága pedig azonos vagy nagyobb annál. Tehát, ha linoomicin helyett metil-6,8-didezoxi^6-(transz-l-metil- vagy l-etil-4-butil-L-2-pirrolidinkarboxamido)^l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidot alkalmazunk, úgy a megfelelő 7-bróm-7-dezoxi-vegyületet, azaz metil-7-bróm-6,7,8-tridezoxi-6-(transz-d-metil- vagy l-etil-4--butil-L^2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-L-treo-a-D-galakto-oktopiranozidot kapunk, melynek baktériumellenes spektruma a lincomicinéval azonos, aktivitása egyenlő vagy nagyobb a lincomicin aktivitásánál. A cisz-epimer alkalmazásával kapjuk a metii-7-bróm-6,7,! 8-tridezoxi-6-i(cisz-l-metil- vagy 1--etU-44nuil-L-2-pirrolidinka:rboxamido)-~l~tio-L-16 -treo-a-D-galakto-oktopiranozidot, ugyanolyan baktériumellenes spektrummal. Az előbbiek során kiindulási anyagként felhasznált cisz- és transz-epimereket a következő" képpen készítjük: F) 4-butilidén-l-karbobenzoxi-L-prolin és ciklohexilamin~sój a. 10 19 g nátriumhidridet (53%-os ásványolajos szuszpenzió formájában) 350 ml dimetilszulfoxiddal 70—75 C°-on melegítünk mindaddig, amíg a reakció teljessé válik (kb. 30 perc). Az anyagot 32 C°-ra lehűtjük és 16,2 g butil-tri-15 fenilfoszfóniumbromidot adunk hozzá, majd a kapott reakcióelegyet a reakció teljessé tétele céljából 1 órán keresztül keverjük. 2fi g 4-keto-1-karbobenzoxi-L-proliin 100 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk hozzá és az így 20 kapott reakcióelegyet 3 órán keresztül 70 C°-ra melegítjük. Az elegyet 25 C°-ra lehűtjük és 1 liter 2,5%-os vizes káliumhidrogénkarbonát oldató^ adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután két ízben egyenként 700 ml éterrel mos-25 suk, az étert visszaextraháljuk 150 ml 2,5°/o~ os vizes káliumhidrogénkarbonát oldattal és az étert elöntjük. A káliumihiidrogénkarbonátos oldatokat egyesítjük, majd 4 n sósavval megsavanyítjuk és négy ízben egyenként 500 ml-es 30 adagokban éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat előbb 250 ml vízzel, majd háromszor 250 ml telített vizes nátriumbiszulfit oldattal, végül ismét 250 ml vízzel mossuk, ezután vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. 35 Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így 24 g olajos maradékot kapunk, amely 4-butilidén-1-karbobenzoxi-L-prolin. A fenti maradékot 31 ml acetonitrilben oldjuk, 18 ml diciklohexilaminnal kezeljük és le-40 hűtjük. A kivált kristályokat elkülönítjük, acetonitrillel mossuk és vákuumban szárítjuk. Így 21 g (46,8%) kristályos diciklohexilamin-sót kapunk, amely 136—140 C°-on olvad. Acetonitrilbői történő kétszeri átkristályosítás után analiti-45 kai tisztaságú mintát nyerhetünk, amely 142— 144 C°-on olvad, forgatóképessége [a]o = —4°, (c = 0,99; kloroform). Analízis a CsgH^lN^Oi képlet alapján 50 Számított: C = 71,86%, H = 9,15%, N = 5,78%,; Talált: C = 71,69%, H = 9,30%, N = 5,74%. 10 g 4-butilidén-l-karbobenzoxi-L-prolin-diciklohexilaminsót éterrel és 5%-os vizes kálium-55 hidroxid oldattal (felesleggel) rázzuk mindaddig, amíg minden szilárd anyag feloldódik. A rétegeket elválasztjuk és mindegyiket visszamossuk. Az alkalikus vizes fázist egyesítjük az éteres réteg visszamosásából származó oldattal, 60 majd 4 n sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet ismételten extraháljuk éterrel, az éteres kivonatokat egyesítjük, majd nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepáróljuk és így olajos anyag formájában 6,3 g (93%) 4-butilidén-l-65 -karbobenzoxi-L-prolint kapunk. 8
