154387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-lincomicin és 7-halogén-7-dezoxi-epilincomicin-származékok előállítására
3 nyunk értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II.) általános képletű vegyületbe a 7-helyzetű hidroxil-csoport helyére halogénatomot viszünk be, előnyösen oly módon, hogy a (II.) képletű kiindulási vegyületet Rydonreagenssel keverés közben melegítjük. Ebben a reakcióban Ac és R bármelyik fentebb említett csoportot jelentheti, amennyiben az a Rydonreagenssei nem reagál. így pl., ha valamely (H.A.) képletű vegyületből indulunk ki [a (II.) képletben Ac és az (A.) képletnek megfelelő sav gyökét jelenti], akkor az (I.A.) képletű új vegyületeket kapjuk. Ha ezeket a vegyületeket, vagy a (ILA.) képletű kiindulási anyagokat az olefinkötés telítésére alkalmas katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, akkor az (I.B.) képletű vegyületeket kapjuk, mégpedig a (III.) és a (IV.) általános képletnek megfelelő cisz-, illetve transz-epimerek elegyének formájában. Az elegyet azután szétválaszthatjuk kívánt esetben ellenáramú megoszlatással, vagy kromatográfiás úton. Ha a (B.), (LB.), illetve (II.B.) képletben R3 helyettesítő hidrogénatomot jelent, úgy ezt alkalmas módon kivitelezett alkilezéssel, illetve hasonló műveletekkel kicserélhetjük. Ezt a reakciót előnyös módon úgy valósítjuk meg, hogy a (B.) (LB.), illetve (II.B.) képletű és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket valamilyen oxo-vegyülettel (aldehiddel vagy ketonnal) reagáltatjuk és a kapott adduktumot az olefinkötés telítésére alkalmas katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Katalizátorként platinát vagy palládiumot használhatunk. Az alkalmas oxo-vegyületek képlete R4 R 5 CO, ahol R 4 R 5 C = = R2 korábban megadott jelentésével azonos. Az oxovegyületekre például a következőket említjük: formaldehid, acetaldehid, propionaldehid, butiraldehid, aceton, izobutil-metil-keton, benzaldehid, fenilacetaldehid, dihidro-fahéj aldehid, acetofenon, propjofenon, butirofenon, 3-metil-4--fenil-2-butanon, 2-metil-5-fenil-3-pentanon, 3--ciklopentil-propionaldehid, ciklohexil-acetaldehid, cikloheptán-karboxaldehid, 2,2-dimetil-ciklopropil-acetaldehid, 2,2-dimetil-ciklopropil-metil-keton, ciklopéntil-metil-keton, ciklobutil-metil-keton, ciklobutanon, ciklohexanon, 4-metil-ciklohexanon és hasonlók. A (II.) általános képletű kiindulási anyagokat az (V.) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő — e képletben R jelentése az előbbivel azonos — oly módon, hogy ezeket valamely (A.) vagy (B.) képletű 4-helyettesített-L-2-pirrolidinkarbonsawal acilezzük. Ezt az acilezést és az egyéb hasonló acilezési műveleteket az aminocukrok acilezésére szokásos és önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Az (A.) képletű kiindulási savat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (C.) képletű 4-oxo-vegyületet, melyben Z hidrogenolízissel eltávolítható hidrokarbiloxikarbonil-védőcsoport, tritil-, (trifenilmetil-), difenil- (p-metoxifenil)-metilw, bisz-(p-metoxifeml)-fenil-metil-, benzil-, vagy p-nitrobenzil-csoport, egy Wittig-reagenssel pl. vala-4 milyen alkilidéntrifenilfoszforánnal reagáltatunk. [Lásd: Wittig et al. Bér., 87, 1348 (1954); Trippett, Quarterly Reviews, XVII, No. 4, p. 406 '(1963)]. A Z hidrokarbiloxikarbonil-csoportra 5 példaképpen említjük a terc.-butoxikarbonil-gyököt, az (1.) általános képletű benziloxikarbonil- és a (2.) általános képletű fenoxikarbonil-csoportokat. Az (1.) képletben X hidrogén-, klór- vagy brómatomot, illetve nitro- vagy met-10 oxi-csoportot jelenthet, az (1.) képletű csoport ennek megfelelően pl. benziloxikarbonil-, p-klór-, p-bróm- vagy p-nitro-benziloxikarbonil-csoport lehet. A (2.) képletben Xi jelentése hidrogénatom, allil- vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-15 -gyök, vagyis a (2.) képletű gyök pl. fenoxikarbonil-, p-toliloxikarbonil-, p-etil-fenoxikarbonil- és p-allil-fenoxikarbonil-gyök lehet. A fenti reakció kivitelezése során a (C.) kép-20 létű 4-oxo-L-2-pirrolidmkarbonsavat frissen készült Wittig-reagenshez adagoljuk. Az itt alkalmazott Wittig-reagensek általános képlete: R1 = P<C 6 H 5 ) 3 25 ebben Rx jelentése azonos a fentebb megadottal. A Wiittig-reagenseket úgy készítjük, hogy valamely alkil-, cikloalkil-, vagy aralkil-trifenilfoszföniumhalogenidet valamilyen bázissal, pl. 50 nátriumamiddal, nátrium- vagy káliumhidriddel, dimetilszulfoxid-nátriummal vagy -káliummal és hasonlókkal reagáltatjuk. Pl. a hidrogénhalid eltávolítása valamilyen alkil-trifenilfoszfóniumhalidból alkilidéntrifenilfoszforánt eredményez. 3S [A foszforánok előállítását részletesen ismerteti Trippett közleménye, (Quart. Rev. XVII. No. 4, p. 406, 1963)]. A reakciót általában valamilyen szerves oldószerben, pl. benzolban, toluolban, éterben, dimetilszulfoxidban, tetrahidrofuránban 4Q stb. valósíthatjuk meg, 10 C° és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között. Az így kapott (D.) általános képletű 4-alkilidén-4-cikloalkilidén- vagy 4-aralkilidén-l-védőcsoporttal helyettesített-L-prolin terméket a szokásos mó-45 don, általában a reakcióelegy vizes oldatának extrakciójával nyerjük ki. A nyers termék tisztítására ugyancsak szokásos módszereket, így pl. átkristályosítást vagy kromatográfiás tisztítást alkalmazhatunk, vagy az aminosavból valami-50 lyen könnyűszerrel elkészíthető származékot, így valamilyen amin-sát (pl. diciklohexilamin-sót, vagy hasonlót) képezünk, ezt átkristályosítjuk, majd az aminosavat belőle felszabadítjuk. A (D.) általános képletű savból katalitikus hidg5 rogénezéssel kaphatjuk az (E.) általános képletnek megfelelő vegyületeket. A hidrogénezést olyan katalizátor jelenlétében végezzük, amely a kettős kötés telítődését elősegíti, ugyanakkor nem okoz hidrogenolízist. Ilyen pl. a platina, 60 amely valamilyen hordozóra pl. szénre vagy Dowex—1 ioncserélő gyantára, illetve hidroxid-ciklusban levő térhálós szerkezetű polisztirol-trimetil-benzilammónium-gyantára felvitt állapotában igen alkalmas. Az (V.) általános képletű 65 kiindulási anyagokat kívánt esetben a (C), (D.)
