154386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór-7-dezoxilincomicin és 7-klór-7-dezoxi-epilincomicin származékok előállítására
17 pontban leírt módszerrel a megfelelő alkil-, cikloalkil- és aralkil-7-klór-6,7,8-tridezoxi-6-(transz-l-metil-4-propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-L-treo-a-D-galakto-oktopiranozid-származékokká alakíthatjuk át. Az így kapott 6,8--didezoxi- és 7-klór-6,7,8-tridezoxi-vegyületek, melyekben alkilcsoportként propil-, butil-, pentil- és hexil-csoport van, s melyeket a megfelelő propil-, butil-, pentil- és hexilmerkaptán alkalmazásával kaphatunk, kiváló baktériumellenes hatással rendelkeznek. A baktériumellenes hatás szélessége a lincomicinével azonos, nagysága pedig azonos vagy nagyobb annál. 4. példa: Metil-7-klór-6,7,: 8-tridezoxi-6-i(transz-l-alkil-4--butil-L-2"pirrolidinkarboxamido)-'l--tio-L-treo-a-D-galakto-oktopiranozidok. (XXII.) képlet, R3 = metil- vagy etil-csoport. A) 116 mg metil-6,8-didezoxi-6-(transz-l-etil-4--butil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tiq-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid bázis 3 ml szántetrakloriddal és 0,7 ml tionilkloriddal készített szuszpenzióját 25 C°-on addig keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk (kb. 15 perc) és ezt 25 C°on 2 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtőt alkalmazva, majd vákuumban szárazra pároljuk, így sárga szilárd anyagot kapunk, melyet a 3. példában leírt módon dolgozunk fel. A termék azonban nem kristályosodik, úgyhogy az oldószerek elpárologtatása után 17 mg metil-7-klór-J 6,7,8-tridezoxi-6-J(transz-l-etil-4-butil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-L-treo-a-D-galakto-oktopiranozid-bidrokloridot kapunk sárgásbarna színű amorf szilárd anyag formájában. Ez az anyag Gram-pozitív baktériumok ellen nyolcszor és Gram-negatív baktériumok ellen 16—64-szer hatásosabb, mint a lincomicin. A cisz-epimerből kiindulva a metil-7-klór-6,7,l 8-tridezoxi-6-i (cisz-l-etil-4-butil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-L-treo-a-D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridot kapjuk, ennek baktériumellenes spektruma az előzővel azonos. Az 1-metil-helyettesítésű analóg vegyületekből kiindulva a metil~7-klór-8,7,8-tridezoxi-6-{cisz-és transz-1 -metil-4-butil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-L-treo-a-D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridot nyerjük. A fenti példában kiindulási anyagként használt cisz- és transz-epimereket a következőképpen állíthatjuk elő: B) 4-butilidén-l-karbobenzoxi-L-prolin és ciklohexilamin-sója. 19 g nátriumhidridet (53%-os ásványolajos szuszpenzió formájában) 350 ml dimetilszulfoxiddal 70—75 C°-on melegítünk mindaddig, amíg a reakció teljessé válik (kb. 30 perc). Az anyagot 32 C°-ra lehűtjük és 16,2 g butil-tri-18 fenilfoszfóniumbromidot adunk hozzá, majd a kapott reakcióelegyet a reakció teljessé tétele céljából 1 órán keresztül keverjük. 2:6 g 4-keto-1-karbobenzoxi-L-propil 100 ml dimetilszulf-5 oxiddal készített oldatát adjuk hozzá és az így kapott reakcióelegyet 3 órán keresztül 70 C°-ra melegítjük. Az elegyet 25 C°-ra lehűtjük és 1 liter 2,5%-os vizes káliumhidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután két 10 ízben egyenként 700 ml éterrel mossuk, az étert visszaextraháljuk 150 ml 2,5%-os vizes káliumhidrogénkarbonát oldattal és az étert elöntjük. A káliumhidrogénkarbonátos oldatokat egyesítjük, majd 4 n sósavval megsavanyítjuk 15 és négy ízben egyenként 500 rni-es adagokban éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat előbb 250 ml vízzel, maid háromszor 250 ml telített vizes nátriumbiszulfit oldattal, végül ismét 250 ml vízzel mossuk, ezután VÍZ-20 mentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így 24 g olajos maradékot kapunk, amely 4-butilidén-l-kapbobenzoxi-L-prolin. A.\ fenti maradékot 31 ml acetonitrilben old-25 juk, 18 ml diciklohexilaminnal kezeljük és lehűtjük. A kivált kristályokat elkülönítjük, acetonitrillel mossuk és vákuumban szárítjuk. Így 21 g (48,8%) kristályos diciklohexilamin-sót kapunk, amely 136—140 C°-on olvad. Aceto-30 nitrilből történő kétszeri átkristályosítás után analitikai tisztaságú mintát nyerhetünk, amely 142—144 C°-on olvad, forgatóképessége [eb = —4° (c — 0,99 ; kloroform). gg Analízis a CgEL^jN^Oí képlet alapján Számított: C = 71,86%, H = 9,15%, N = = 5,78%; Talált: C = 71,89%, H = 9.30%. N = = 5,74%. ^Q 10 g 4-butilidén-l-karbobenzoxi-L-prolin-diciklohexilamin sót éterrel és vizes káliumhidroxid oldattal (5% felesleggel) rázzuk mindaddig, amíg minden szilárd anyag feloldódik. A rétegeket elválasztjuk és mindegyiket visszamossuk. Az alkalikus vizes fázist egyesítjük az éteres réteg visszamosásából származó oldattal, majd 4 n sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet ismételten extraháljuk éterrel, az éteres kivonatokat egyesítjük, majd nátriumszulfát felett 50 szárítjuk, vákuumban bepároljuk és így olajos anyag formájában 6,3 g (93%) 4-butilidén-l-karbobenzoxi-L-prolint kapunk. C) 4-butil-l-karbobenzoxi-L-prolin. 55 A B) pont szerint előállított olajos anyagot 200 ml metanolban oldva kb. 3 atm. nyomáson hidrogénezzük, 2,1 g 10%-os Dowex-1-re le' csapott platina-katalizátor jelenlétében. A ka-60 talizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűredéket bepároljuk és így 6,3 g 4-butil-l-karbobenzoxi-L-prolint kapunk olajos anyag formájában. A kapott termékben a cisz-4-butil-lkarbobenzoxi-K-prolin aránya a transz-4-butüfi5 -1-karbobenzoxi-L-prolinhoz kb. 2:1.
