154386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór-7-dezoxilincomicin és 7-klór-7-dezoxi-epilincomicin származékok előállítására
154386 31 32 lyet fokozatosan olyan oldószerelegyekkel eluálunk, melyek összetétele 100%-os Skellysolve B-től ((technikai hexán) 100%-os acetonig változik. A teljes térfogat 5000 ml és a két vegyületet ily módon elkülöníthetjük. I. Frakció: 53—65. sz. csövek (40 ml-es frakciók): epilincomicin. 450 mcg/ml. Elemzés a C18 H 34 N 2 0 6 iS képlet alapján: Számított: C = 50,92%, H = 8,55%, N = 6,60%, S = 7,56%; Talált: C = 50,19%, H = 7,91%, N = 6,95%, S = 6,42%, II. Frakció: 73—104. sz. csövek: lincomicin. 950 mcg/ml. E) 7-epiklór-7-dezoxi-lincomicin • HCl. (XXXII.) képlet. 0,85 g 7-epilincomicin-hidrokloridot felszuszpendálunk 17 ml széntetrakloridban. 4,5 ml tionilkloridot adunk a reakcióelegyhez, majd 25 C°-on 15 percig keverjük. A szilárd anyag feloldódik és tiszta színtelen oldatot kapunk. Az oldatot a visszafolyatás hőmérsékletén 2 órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük 25 C°-ra és vákuumban bepároljuk. Sárga színű szilárd nyers terméket kapunk, ezt feloldjuk 10 ml etanolban, 0,1 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, 500 ml vízzel hígítjuk és négyízben egyenként 50 ml-es adagokban kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat kétízben egyenként 20 ml telített nátriumklorid oldattal visszamossuk, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot 500 ml éterrel kezeljük, majd szűrjük és a szüredékbe hidrogénklorid gázt vezetünk be. A kivált szilárd anyagot elkülönítjük, 3 ml etanolban oldjuk és éter hozzáadásával újra kicsapjuk. A kapott szilárd anyagot ismét elkülönítjük és szárítjuk. 30%-os kitermeléssel (270 mg) 7-epiklór-7-dezoxi-lmcomicint kapunk, amely 2—3-szor hatásosabbnak bizonyult, mint a lincomicin. Szilikagélen végzett vékonyréteg kromatográfiával (MeOH : CHC13 rendszer, 1 : 6, v/v) egy foltot kapunk 0,44 R/ értékkel, amely a 7-klór-7--dezoxi-lincomicin 0,52 R/ értékével összemérhető. Ha ebben a példában lincomicin helyett egyéb (II. általános képletű) lincomicin analógokat használunk, melyekben Z, R, R1; R 2 , R 3 jelentését az előbbiekben már megadtuk, úgy a megfelelő (XXXIII.) képletű 7-klór-7-dezoxi-epilincomicin analógokat kapjuk, melyekben Z, R, R1; R2 és R 3 jelentése az előbbivel azonos. Valamennyi leírt vegyületnek tehát van ellenkező konfigurációjú, vagyis a 7-epi formából származó mása. Amennyiben a 7-hidroxi csoportot klóratommal helyettesítjük, úgy egy, átváltozás következik be, nevezetesen az L-treo konfigurációval rendelkező epi-vegyület átalakul D-eritro 5 konfigurációjú vegyületté. Az egyes esetekben a D-eritro és az L-treo forma attól függően keletkezik, hogy normál lineomicm-szárrnazékokat (D-eritro) vagy epilincomicm-származékokat (L-treo) használunk. 10 6. példa: 7-klór-7-dezoxi-lincomicin-hidroklorid. 15 10 g (0,0226 mól) lincomicin-hidrokloridot, 200 ml széntetrakloridot és 10 ml tionilkloridot keverés közben visszafolyató hűtőt alkalmazva 4 órán keresztül forralunk. A reakcióelegyet ezután 25 C°-ra hűtjük és szűrjük. A kapott sár-20 ga színű szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, majd feloldjuk kb. 10 ml forró etanolban. Az oldathoz annak megzavarosodásáig etilacetátot adunk, majd hagyjuk lehűlni. Az így kapott 7-klór-7-dezoxi-lmcomicin-hidroklorid kristályokat 25 kipreparáljuk, kitermelés kb. 43%. Bár a találmány szerinti eljárást egyes meghatározott vegyületekkel kapcsolatban ismertettük, szakmabeli számára érthető, hogy az eljárás széles határok között alkalmazható min-30 den olyan (II.) képletű vegyületre, melyben Ac és R tionilkloriddal nem reagáló gyököt jelent. Ebben a tágabb értelemben vévé a találmányunk szerinti eljárásban Ac jelenthet hidrogént, vagy bármilyen acil-csoportot, amely tio-35 nilkloriddal nem reagál, R pedig a szénatomok számától függetlenül jelenthet bármilyen alkilgyököt, vagy más szénhidrogén-gyököt, így pl. aralkil-gyököt, mint benzíl-gyököt, naftilmetil-gyököt, benzhidril-gyököt és egyéb olyan gyö-40 köket, amelyek tionilkloriddal nem lépnek reakcióba. Szabadalmi igénypont: 45 Eljárás az (I.) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II.) képletű vegyületet tionilkloriddal reagáltatunk olyan hőmérsékleten, amely alkalmas a 7-hidroxi-csoport klóratommal történő lecseré-50 lésére, aholis R legfeljebb 20 szénatomos alkilgyököt, 3-tól legfeljebb 8-ig terjedő számú szénatomot tartalmazó cikloalkilgyököt és legfeljebb 12 szénatomos aralkilgyököt, Ac pedig valamely (A.) vagy (B.) képletű 4-helyettesített-L-2-55 -pirrolidin-karbonsav acilgyökét jelenti, mimellett e képletekben Rt és R 2 3>—8 szénatomos cikloalkilidén-csoportot, legfeljebb 12 szénatomos aralkilidén-csoportot, R3 pedig hidrogénatomot vagy HR2 -csoportot képvisel. 8 db rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 6806381. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23. 16
