154384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér koleszterinszintjét csökkentő gyógyszer előállítására
3 Jelen találmányunk alapját az a felismerés képezi, hogy a természetes zsírsavamidok megfelelő származékai legalább ilyen jó hatásúak a vér koleszterin-szintjének csökkentése szempontjából, emellett a jelen találmány értelmében alkalmazandó természetes zsírsavamidok, 's mint könnyen és nagy mennyiségben rendelkezésre álló vegyületek, ipari és gazdasági szempontból egyaránt előnyösebbék az említett linolsavamidnál. A természetes zsírsavamidok ilyen származékainak e tulajdonsága egyáltalán nem kerül említésre a korábbi irodalomban. így tehát a jelen találmány oélja elsősorban újfajta koleszterinszint-csökkentő hatású szerek előállítása; ezek az új szerek az eddig ismerteknél kedvezőbb hatást mutatnak a vér koleszterin-szintjének csökkentése szempontjából, anélkül, hogy akár huzamos alkalmazásuk esetén is számottevő toxikusságot mutatnának; további előnyük, hogy iparilag egyszerűen és olcsón hozzáférhetőek. A találmány további célkitűzései és előnyei az alábbi leírásból tűnnek ki. A találmány szerinti új koleszterinszint-csökkentő szereket az jellemzi, hogy egy R1 —COR2 (I) általános képletű (e képletben R1 valamely természetes zsírsav maradékát képviseli, R2 pedig egy -^NC vagy — N R5 \R4 \ •/ képletű ammocsoportot képvisel, mely utóbbiakban R3 alkil-, alkenil-, cikloalkil-, alkilcikloalkil-, hidroxicikloalkil-, alkoxicikloalkil-, aril-, alkilaril-, hidroxiaril-, alkoxiaril-, halogénaril-, halogénalkilaril-, alkoxihalogénaril-, halogénalkilhalogénaril-, aralkil-, alkilaralkil-, hidroxiaralkil- vagy alkoxiaralkil-csoport lehet legfeljebb összesen 36 szénatommal, R4 hidrogénatom vagy valamely, az R3 meghatározásában említett csoport, R5 pedig egy kétvegyértékű alkilén-, oxigéntartalmú alkilén- vagy alkenilén-csoport lehet legfeljebb összesen 7 szénatommal) vegyületet tartalmaz. A megnövekedett koleszterin-vérszint csökkentésére tehát a találmány értelmében a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. Ezek a természetes zsírsavamidok biológiai aktivitásuk tekintetében mind a megnövekedett koleszterin-vérszint csökkentése, mind a koleszterin-vérszint megnövekedésének megelőzése terén előnyösebbék az eddig alkalmazott koleszterinszint-csökkentő hatású szereknél, a találmány szerinti új szerek előnyei egéren, patkányon és nyúlon végzett állatkísérletek során is egyértelműen igazolhatók voltak. Ezek a természetes zsírsavamidok nem mutatnak számottevő mértékű toxikusságot, sem pedig káros mellékhatásokat, még hu. zamos ideig tartó alkalmazás esetén sem. 4 A találmány szerinti természetes zsírsavamid-származékok előállítása az amidoknak az olajokból történő előállítására önmagukban ismert eljárásmódok szerint történhet a természetes 5 olajokból, azok hidrolizátumaiból vagy funkcionális származékaikból, a kívánt amin alkalmazásával. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a természetes zsírt hidrolizáljuk és az így kapott zsírsavat XO közvetlenül reagáltatjuk egy általános képletű — ahol R2 jelentése megegye-15 zik a fenti meghatározás szerintivel — aminnal, valamely vizes vagy szerves oldószeres közegben, dehidratizálószer, mint valamely diszubsztituált karbodiimid jelenlétében. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy a 20 természetes zsírt hidrolizáljuk és a kapott zsírsavat a megfelelő zsírsavkloriddá alakítjuk át (pl. az Organic Syntheses, 37. kötet 66. oldalán leírt eljárással), majd az így kapott kloridot a kívánt amin legalább egyenértékű mennyiségé-25 vei reagáltatjuk valamely bázisos kondenzálószer jelenlétében. Előállíthatók az (I) általános képletű természetes zsírsavamidok oly módon is, hogy valamely természetes olajat vagy valamely termé-30 szetes zsírsav rövidszénláncú alkilészterét közvetlenül reagáltatjuk a kívánt aminnal, oldószer jelenlétében vagy anélkül, valamely kondenzálószer alkalmazásával vagy enélkül; iparilag ez az eljárás a legegyszerűbb. 35 A találmány szerinti eljárásban kiindulóanyagként alkalmazható természetes olajok és zsírok példáiként az alábbiak említhetők: növényi olajok, mint kendermagolaj, lenmagolaj, perilla-olaj, oiticica-olaj, kaya-olaj, dióolaj, mákolaj, 40 sáffrányolaj, dinnyemagolaj, szójaolaj, napraforgóolaj, rizskorpaolaj, tökmagolaj, kaoliang-olaj, szezámolaj, tengeriesíraolaj, repceolaj, gyapotmagolaj, olívaolaj, kasudió-olaj, tsubaki-olaj, anyarozs-olaj, ricinusolaj, földimogyoró-olaj, 45 pálmaolaj, pálmamagolaj, kókuszolaj, valamint egyéb hasonló növényi olajok; továbbá állati eredetű olajok és zsírok, mint marhafaggyú, sertészsír, csontolaj, lózsír, sáskaolaj, selyemgubóolaj, cápaolaj, tintahalolaj, szardíniaolaj, 50 félszegúszóhal-olaj, makrélaolaj, tengeripikó-olaj, hering olaj, tőkehalolaj, pisztrángolaj, tonhalolaj, menuka-olaj, menhaden-olaj, angolnaolaj, különféle fajta bálna-olajok, egyéb tengeri halolajok; végül különféle eredetű, szárazföldi és tengeri 55 állatok testrészeiből és hulladékaiból készített olajok, mint vegyes halolajok, bőrolajok, fejolajok, .májolajok, ikraolajok és hasonlók. A diszubsztituált karbodiimidek segítségével folytatott dehidratálásos kondenzációs módszer, 60 valamint a savhalogenidekből kiinduló és halogénhidrogén-lehasításon alapuló kondenzációs módszer alkalmazása esetén ezeket az olajokat, ill. zsiradékokat először valamely erre alkalmas módszerrel, pl. valamely alkálihidroxid és egy 65 erre alkalmas oldószer, mint valamely alkohol, 2
