154340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazinek előállítására
3 154340 4 Dosis letalis media Dosis efficax media hányados egyes vegyületeknél rendkívül magas érték, sokkal magasabb, mint a jelenleg használt leginkább elterjedt amfetamin megfelelő értéke. Az amfetamin alkalmazásának az a nagy hátránya van, hogy étvágycsökkentéssel egyidejűleg a központi idegrendszerre is izgató hatást gyakorol. Ez a mellékhatás a találmány szerinti hatóanyagokból teljesen hiányzik, ennek folytán tehát az új vegyületek az ismert szerekhez képest specifikusabbak és mellékhatásoktól is mentesek. A következő adatokból tehát az új vegyületekkel elért műszaki haladás világosan kitűnik. Étvágycsökkentő DL50 (egér) hatás szánJ (tengerimalac) g/kg Példa-1 3 amfetamin 0,250 0,150 0,025 0,005 0,005 0,003 Terápiás index 50 30 9 Az i(I) általános képletű vegyületek PH és/vagy R2 szubsztituensei egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogén-csoportok lehetnek. Szénhidrogén-csoportokként pl. a következők jönnek számításba: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekunder butil-, tercier butil-, amil-, oktil- és nonil-csoportok. Az Rx és R 2 szubsztituensekben levő összes szénatomok száma legalább 3 és legfeljebb 11 lehet. A találmány szerinti előnyös származékokban az Rx és R2 szubsztituens klóratom, metoxi-, amiloxi-, propilamino-, izopropilamino-, butilamino-, szekunder butilamino-, tercier butilamino-, amilamino-, metiletilamino-, dietilamino-, metilpropilamino-, etilpropilamino-,' dipropilamino-, pirrolidinil- és piperidinil-csoporíot jelent, mimellett az B.x és R2 szubsztituensekben levő összes szénatomok száma legalább 5 és legfeljebb 9. Az előnyös vegyületekben Alk szubsztituens rövidszénláncú alkilén-csoport, amely az X-gyököt az oldallánc nitrogénatomjától két szénatommal választja el. R3 és R 4 szubsztituensek pl. hidrogént, metil-, etil-, izopropil- vagy butilesoportot jelentenek. Azokat a vegyületeket, amelyekben R3 és R 4 hidrogénatomot jelent, közbenső termékként használhatjuk fel olyan végtermékek előállítására, amelyekben R3 és R 4 szubsztituensek alkil-csoportot képviselnek. Az • ilyen átalakítási reakciókat önmagában ismert eljárással végezzük éspedig oly módon, hogy valamely, a bázisos nitrogénatomon hidrogénatomot tartalmazó kiinduló vegyületet valamely alkilhalogeniddel, dialkilszulfáttal vagy szulfonsavas alkilészterrel visszük reakcióba és ily módon a hidrogént alkil-csoportra cseréljük ki. Az alkilezést azonban elvégezhetjük reduktív alkilezés útján is, pl. formaldehid, acetaldehid, butilaldehid vagy aceton segítségével. Az előnyös vegyületekben az R3 és R 4 gyökök az oldallánc nitrogénatomjával morfolinil-, pirroli-5 dinil- vagy dietilamino-gyököt képeznek. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely-^ re jellemző, hogy valamely {II) általános képletű triazint, amelyben X, R3, R 4 és Alk szubsz-10 tituensek jelentése a fentiekkel azonos, valamely alkanol alkálisójával, vagy valamely alkilaminnal, dialkilaminnal, pirrolidinnel, piperidinnel vagy morfolinnel egy vagy két lépésben monohalogén vegyületen keresztül kondenzá-15 cióba viszünk. A kondenzációt úgy folytathatjuk le, hogy a (II) általános képletű vegyületben levő mindkét klóratomot egy lépésben valamely fentiekben említett reakciópartnerrel reagáltatjuk, amikoris olyan (I) általános kép-20 létű végtermékeket nyerünk, amelyben Rx és R2 azonosak. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a i(II) általános képletű vegyület egyik klóratomját visszük valamely fenti reakciópartnerrel reakcióba, amikoris szintén a talál-25 mány oltalmi körébe tartozó közbenső vegyületet nyerünk, amelyben Rx pl. klóratomot jelent. Az így előállított terméket közbenső termékként is felhasználhatjuk, ekkor a klóratomot valamely más reakciópartnerrel visszük reakció-30 ba olyan végtermékek előállítása céljából, amelyben Rx szubsztituens alkoxi-, alkilamino-, dialkilamino-, pirrolidinil-, piperidinil- vagy morfolino-esoportot jelent. A kiinduló anyagként használt vegyületek 35 ismeretesek, vagy önmagában ismert módszerrel előállíthatók. A találmány oltalmi körébe tartoznak azok az eljárás-változatok is, amelyeknél a fentiekben leírt eljárás valamely közbenső szakaszában 40 nyert terméket használjuk fel kiinduló anyagként és a még hiányzó reakciólépéseket elvégezzük, vagy az olyan változatok, amelyeknél a kiinduló anyagokat reakció közben képezzük. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli >g példák kapcsán szemléltetjük: 1. példa: 1,38 súlyrész fémnátriumot 30 térfogatrész 50 vízmentes butanolban oldunk és a kapott oldathoz 8 súlyrész 200 C° olvadáspontú 2,4-diklór-6-(2'-dietilamino-etilamino)-l,;3,5-triazin-hidrogénkloridot adagolunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ami-55 kőris fehér csapadék képződik. 10—20 C°-ra való lehűtés után a reakcióelegyet 4n sósavval 2—3 pH értékre állítjuk be, a hőmérsékletet pedig jég beadagolása útján '20 C° alatt tartjuk. Az így kapott vizes oldatban levő kevés szennye-60 zést éterrel extraháljuk, majd jéggel való hűtés közben káliumhidroxiddal 7—8 pH értéket állítunk be. E pH érték elérése után a reakcióelegybe még 10 g káliumkarbonátot adagolunk, a kiváló 1,3,5-triazin-származékot pedig klorofi5 formban felvesszük. Az aktív szénnel derített 2
