154331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok előállítására

3 154331 4 niumhidriddel, éterszerű oldószerben pl. dietiléterben vagy tetrahidrofuránban, illetve nátriumhidriddel vizes vagy alkanolos közegben. Azokat a II. képletű vegyületeket, melyekben R3 hidrogénatomot jelent, meglepően egyszerű módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely III. képletű 4-piperidon származékot és valamely IV. képletű ketont — e képletben RÍ és Rj jelentése az előbbivel azonos — homogén vagy heterogén fázisban levő bázisos vagy savas anyag jelenlétében reagáltatunk. Bázisos kondenzálószerként alkalmazhatunk egyfelől szervetlen bázisokat pl. nátriumhidroxidot, szerves bázisokat pl. piperidint vagy piperazint, továbbá vízmentes reakcióközegben vagy oldószerek távollétében alkálifémalkoholátokat is használhatunk. Másfelől alkalmazhatunk bázisos ioncserélő gyantákat, előnyösen olyanokat, amelyek kvaterner ammóniumcsoportokat tartalmaznak. Ilyen pl. az Amberlite IRA 400 (OH~), de gyengébben bázikus ioncserélik pl. Amberlite IR 4B is alkalmazhatók és ezekkel szakaszosan, adott esetben azonban folyamatosan is dolgozhatunk. A reakcióközeg lehet pl. víz, víztartalmú vagy vízmentes rövidszénláncú alkanol, vagy egyéb poláros oldószer, a kiindulási anyagok oldhatóságától függően. Savas kondenzálószerre példaként megemlítjük az ammóniumsókat i(pl. az ammóniumacetátot), melyeket önmagukban vagy jégecettel kombinálva használunk adott esetben iners szerves oldószerben pl. benzolban, valamint savas ioncserélő gyantákat vizes, vagy víztartalmú rövidszénláncú alkanolos reakcióközegben (pl. Amberlite IR 120 H+ formában). A kondenzációt előnyösen szobahőmérsékleten vagy kissé felemelt hőmérsékleten valósítjuk meg, vagyis a II. képletű kiindulási anyagok előállítását előnyösen 20 C° és 60 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük. Azokat a II. képletű vegyületeket, melyekben R3 hidrogénatomot képvisel, könnyűszerrel acilezhetjük a megfelelő savanhidridekkel szobahőmérsékleten, vagy kissé felemelt hőmérsékleten kivitelezett reakció útján és így olyan II. képletű vegyületekhez jutunk, melyekben R3 helyén pl. acetil- vagy propionil-csoport van, A sóképzésre alkalmas savakra példaként a következőket említjük meg: sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulf onsav, béta-hidroxi-etánszulf onsav, ecetsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav. A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi megmagyarázására szolgálnak anélkül azonban, hogy a találmányt magát e példákra kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adtuk meg. 1. példa: 1,1 g lítiumalumíniumhidrid 15 ml abszolút éterrel készített oldatát 20 percig forraljuk viszszafolyató hűtőt alkalmazva, majd 10°-ra le-, hűtjük és lassú ütemben 5 g l-i(l'-metil-4'-hidroxi-piperidil)-2-propanon 15 ml abszolút éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá hűtés és 5 keverés közben. Ezután a reakcióelegyet még két óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 10°-on 70%-os metanollal, ezt követően kevés vízzel elegyítjük és leszívatjuk. Az anyagot ezután éterrel kezeljük és újra leszívatjuk, 10 végül éterrel mossuk és a szűredékeket bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot pedig éterből kristályosítjuk és ily módon l-metil-4-i(2'-hidroxipropil)-4-piperidinolt kapunk, amely 76— 15 77°-on olvad. A citrátsó olvadáspontja 92°. Analóg módon állíthatjuk elő az l-metil-4-'(2'-hidroxipentil)-4-piperidinolt, ennek citrátja 145—146°-on olvad. 20 2. példa: 8,66 g l-(l'-metil-4'-propioniloxi-4'-piperidil)-2-butanon-citrátot 20 ml telített vizes nátrium-25 arbonát-oldattal elegyítünk és négyízben egyenként 30 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat megszárítjuk és 20°-on bepároljuk. 4,81 g szabad bázis marad vissza, ezt feloldjuk 35 ml metanolban az oldatot 0°-ra 30 hűtjük, majd jéghűtés és erős keverés közben részletekben 835 mg nátriumbórhidridet adunk hozzá 20 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet ezután még 10 percig kever-35 jük szobahőmérsékleten, 20 g jeges vízzel elegyítjük és hatízben egyenként 30 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, megszárítjuk és 20°-on vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés metanolban old-40 Ju

k, acetonos citromsav oldattal elegyítjük, az l-metil-4-(2'-hidroxi-butil)-4-piperidilpropionát citrátja; más elnevezéssel: alfa-etil-l-metil-4--propioniloxi-4-piperidinetanol-citrát válik ki. Ezt aoeton-metanol elegyből átkristályosítjuk, az 45 anyag olvadáspontja 148—150°. 3. példa: 50 4,33 g :l-!(il'-metil-4'-propioniloxi-4'-piperidil)-2-butanoncitrátot feloldunk 30 ml metanol és IÍO ml víz elegyében, majd keverővel ellátott készülékben 2,28 g nátriumbórhidrid 25 ml vízzel és 2,5 ml 2 n nátronlúggal készített oldatát 55 adjuk hozzá 5 perc alatt. A hőmérséklet 60°-ra emelkedik. Az anyagot ezt követően még 30 percig keverjük, majd rotációs bepárlóban bepároljuk, kevés konc. nátronlúggal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, szárítjuk és be-60 pároljuk. A kapott nyers termékből a szokásos módon citromsavas sót készítünk, melyet aceton-éter elegyből átkristályosítunk. Az így nyert l-metil-4-(2'-hidroxi-butil)-4-piperidil-propionát-citrát, más néven alfa-etil-l-metil-4-propionil-65 oxi-4-piperidinetanol-citrát 148—150°-on olvad. 2